伴有变应性鼻炎小儿鼾症序列治疗*

王大明刘业海陈斌里晓红马燕吴静李亦凡张亮杨清姚长玉

伴有变应性鼻炎小儿鼾症序列治疗*

王大明1刘业海1陈斌1里晓红1马燕1吴静1李亦凡1张亮1杨清1姚长玉1

目的探讨伴有严重过敏性鼻炎小儿鼾症的有效治疗方法。方法病例为2015年5月至2016年6月我院门诊收治的60例伴有严重过敏性鼻炎小儿鼾症，依据随机对照原则分为实验组(30例)与对照组(30例)，所有病例使用抗生素治疗1周，同时联合使用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、左西替利嗪治疗1周；实验组晨起空腹加用强的松5mg，超过9岁口服10mg/d，连续用药1周后停药，饭后再加用一片儿童维生素D钙咀嚼片，对照组同期给予安慰剂。一周后两组同时联合使用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、左西替利嗪、孟鲁司特钠以及维生素D钙咀嚼片治疗4周；治疗前、治疗1周后、治疗4周后患者的症状评分根据Carlos O’Connor-Reina的家长调查问卷获得。结果与治疗前相比，实验组及对照组症状评分均呈明显下降趋势，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后第1周，实验组各项症状评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；实验组总有效率100%，对照组总有效率40%，二组有效率差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后第4周，实验组各项症状评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；实验组总有效率100%，对照组总有效率63.33%，二组有效率差异有统计学意义(P＜0.05)。结论强的松联合维生素D钙咀嚼片在伴有严重过敏性鼻炎小儿鼾症治疗中有明显的辅助治疗作用。

小儿鼾症；变应性鼻炎；维生素D；药物治疗

小儿鼾症是发病率较高的一组睡眠障碍疾病。刘玺诚等[1]对中国8个城市的28424名2～12岁儿童睡眠状况进行流行病学调查，显示儿童睡眠障碍总发病率为27.1%。上呼吸道感染时鼾声加重，发病率可能更高。患儿以睡眠打鼾、憋气、呼吸暂停、张口呼吸、嗜睡为主要临床症状，长期存在憋气，呼吸暂停会导致高碳酸血症及低氧血症，诱发机体神经体液改变，使机体重要组织缺血、缺氧，进而引发心、肺、脑等机体重要脏器功能损害。儿童机体重要脏器长期慢性缺氧，对儿童中枢神经系统产生不良影响，甚至导致患儿智力低下。目前治疗小儿鼾症的方法较多，手术切除肥大的扁桃体和（或）腺样体最为有效，但手术给儿童带来的痛苦较大，特别是伴有变应性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)的小儿鼾症，虽然患儿术后临床症状能得到较大改善，但患儿变应性鼻炎症状仍继续存在。在伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症中，患儿打鼾、鼻塞、睡眠不安、张口呼吸等症状都很严重，严重影响患儿的身心健康，怎样最快、最有效治疗该类疾病是我们临床医生必须考虑的问题。目前根据临床指南对该类疾病的治疗有一定的效果，但疗效不尽人意。作者通过大量阅读近年来相关国内外文献，发现维生素D在免疫调节方面有着重要意义，对治疗变应性鼻炎有一定作用[2，3]，并且通过临床研究证实了文献报道的结果。由于鼻用糖皮质激素难以有效到达鼻咽部等原因，因此我们早期使用小剂量强的松，来控制鼻咽部炎性反应，加用维生素D来抵消激素的绝大多数副作用[4，5]。有研究表明肥大的腺样体和（或）扁桃体内藏有致病菌[6]。基于以上因素，我们在中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组小儿学组，儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南（2010年，重庆）[7]，常规用药的基础上加用抗生素、短期小剂量糖皮质激素（醋酸泼尼松剂量小于或等于10mg/d）与儿童维生素D钙咀嚼片用于治疗伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症治疗，已取得了很好的疗效，我们称此疗法为“序列疗法”。国内有关此类研究还没有相关文献报道，故现将我们的治疗经验报道如下。

资料与方法

1 患者入选和排除标准

60例伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症的患儿均选自2015年5月～2016年6月我院门诊就诊的患者，其中男39例（观察组20例、对照组19例）、女21例（观察组10例、对照组11例），年龄3～12岁,平均（6.1±2.5）岁。入选标准根据中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组小儿学组，儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南（2010年，重庆）[7]。研究对象的入选，有以下情况之一者应予以排除：①有肝、心、肾或血液系统疾病。②鼻息肉、明显鼻中隔偏曲等鼻部解剖结构异常。③合并哮喘，正在长期接受糖皮质激素、白三烯抑制剂及茶碱类药物中任何一种药物治疗；或伴有特应性皮炎或荨麻疹患者正在治疗或近期治疗者。④试验前6周接受鼻腔手术治疗的患者。⑤除外中枢性睡眠呼吸暂停及其他可能对生活睡眠会产生严重影响的代谢性疾病（肿瘤、心衰、癫痫及其他类精神疾病）、面颅发育异常等。

2 治疗方法

2.1 序列治疗

依据随机对照原则将60例伴有严重变应性鼻炎的小儿鼾症的患儿分为观察组 (30例)与对照组(30例)，所有病例均使用抗生素治疗1周，同时联合使用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、左西替利嗪。实验组晨起空腹加服强的松，连续用药1周后停药，饭后再加用一片儿童维生素D钙咀嚼片，对照组同期给予安慰剂。一周后两组同时联合使用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、左西替利嗪、孟鲁司特钠以及儿童维生素D钙咀嚼片治疗4周。

2.2 治疗药物及用法、用量

①丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（商品名辅舒良，葛兰素史克公司）晨起每侧鼻腔2喷（200μg/d），使用前轻轻摇动药瓶，左手喷右侧鼻孔，右手喷左侧鼻孔，避免药物直接喷向鼻中隔。

②左西替利嗪（商品名迪皿，重庆华邦制药股份有限公司）9岁及9岁后，5mg/d，睡前服用；小于9岁，2.5mg/d，睡前服用。

③醋酸泼尼松片（商品名强的松）9岁以下5mg/d，晨起空腹口服；9岁及9岁后，10mg/d，晨起空腹口服。

④儿童维生素D钙咀嚼片（商品名迪巧，美国安士制药有限公司，每片含维生素D3100国际单位，碳酸钙750mg）1片/d，早餐后服用。

3 观察指标及疗效评定

治疗前、治疗1周后、4周后患者的症状评分根据Carlos O’Connor-Reina的家长调查问卷[8]获得。分别记录患儿治疗前、治疗后呼吸相关睡眠障碍症状（包括打鼾、鼻塞、睡眠不安、张口呼吸）评分。根据症状发生频率或程度分为5级，即：无 记为0分，很少或轻度记为1分，有时或中度记为2分，多次或重度记为3分，经常或极重度记为4分，总评分为各项单个症状评分之和。调查表由患儿家长根据患儿是否具有相关症状及发生频率或程度回答，并由同一经治医生记录患儿治疗前以上各症状评分及治疗1周后、4周后实验组、对照组以上各症状评分及有效、无效例数。

4 统计学处理

用SPSS 19.0软件进行统计学处理，实验组、对照组症状评分以计量资料采用（±s）表示，采用t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。两组有效及无效人数做χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

结果

1 治疗1周后观察组有30例均有效，对照组12例有效，18例无效，二组有效率差异有统计学意义（χ2=25.714，P＜0.05）。治疗4周后观察组30例有效，对照组19例有效、11例无效，二组有效率差异有统计学意义（χ2=13.469，P＜0.05）。

2 治疗4周与治疗前相比，观察组及对照组症状评分均呈明显下降趋势，差异均有统计学意义 (P＜0.05)；治疗后第1周，观察组各项症状评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后第4周，观察组各项症状评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后实验组及对照组与治疗前各症状评分（±s）

表1 治疗前后实验组及对照组与治疗前各症状评分（±s）

打鼾 鼻塞 睡眠不安 张口呼吸 症状总分治疗前 观察组 2.933±0.640 3.100±0.759 1.567±0.626 2.000±0.455 9.600±1.354对照组 2.933±0.640 3.167±0.747 1.233±0.679 2.033±0.414 9.367±1.066治疗一周 观察组 1.833±0.461 1.667±0.547 0.467±0.507 0.833±0.531 4.800±1.031对照组 2.533±0.681 2.633±0.718 1.000±0.643 1.600±0.621 7.767±1.569治疗四周 观察组 1.300±0.466 1.233±0.430 0.467±0.507 0.667±0.479 3.667±0.844对照组 2.100±0.803 2.200±0.847 0.900±0.607 1.333±0.547 6.533±2.047

讨论

1 维生素D缺乏或不足普遍存在于小儿鼾症及变应性鼻炎患者中

近年来相关文献报道维生素D缺乏在小儿鼾症中普遍存在[9]，同时在变应性鼻炎患者中也常见[10，11]，且变应性鼻炎症状越重，维生素D水平越低，提示伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症患儿维生素D水平呈缺乏或不足状态。故我们用维生素D钙咀嚼片辅助治疗伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症是有理论根据的，根据我们的研究结果，进一步证实维生素D在治疗变应性鼻炎和小儿鼾症中的重要性。

2 抗生素、维生素D钙咀嚼片联合短期醋酸泼尼松治疗该类疾病的合理性

在伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症中，不仅鼻腔黏膜肿胀会引起鼻腔狭窄，腺样体和（或）扁桃体由于炎症的反复刺激也必然肥大[12]，进而加重鼻腔堵塞症状。本组病例之所以开始用抗生素和激素，是因为肥大的腺样体和（或）扁桃体内藏有致病菌[6]。鼻腔小血管扩张、血管通透性增加、外分泌活动加强，同时腺样体由于上气道的变态反应，也处于充血水肿状态。目前这种状况除糖皮质激素可短时间有效治疗外，无好的方法。既往研究认为糖皮质激素醋酸泼尼松可导致骨质疏松影响儿童机体发育、自发性骨折、肌肉萎缩、血糖升高、影响组织修复和免疫功能受损及增加感染可能等，故临床上多使用鼻用糖皮质激素，而短期小剂量糖皮质激素（强的松）很少用于治疗伴严重变应性鼻炎小儿鼾症。作者通过查阅相关文献发现小剂量激（强的松剂量小于或等于10mg/d）主要起抗炎作用，不损害机体抗感染免疫功能[13]。近年来通过对维生素D认识的不断深入，发现维生素D受体（VDR）存在于小肠、肾脏、骨骼、甲状旁腺、视网膜、胰腺、垂体、肌肉、睾丸、乳腺、子宫、胎盘、卵巢、脾脏、骨骼、皮肤组织、单核细胞、激活的T细胞、B细胞和许多肿瘤细胞。维生素D可通过VDR作用于以上细胞及器官，从而起到抵消使用糖皮质激素带来的一系列副作用[4，5]。醋酸泼尼松（强的松）有强大的抗炎、抑制变态反应及减轻黏膜水肿的作用，而且起效快。维生素D钙咀嚼片的应用又能抵消糖皮质激素醋酸泼尼松的副作用，因此二者联合应用是合理的，我们在临床应用过程中也没有发现相关的副作用，再一次证实此治疗方案的临床实用价值。另有文献报道[14]肥大的腺样体、扁桃体组织含有丰富的糖皮质激素受体，醋酸泼尼松可通过与腺样体组织中的激素受体相结合，破坏淋巴细胞，降低鼻腔及鼻咽部炎症反应，进而改变腺样体的菌落状态，减轻腺样体的炎性肥大[15，16]。

3 维生素D钙咀嚼片治疗伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症可能机制

在伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症中，最重要的是首先有效治疗变应性鼻炎。我们在临床指南的基础上，对该类疾病的治疗加用了维生素D钙咀嚼片与强的松，取得了很好的疗效。以往对维生素D的研究主要局限于维生素D调节矿物质代谢及预防佝偻病等方面，近年来，通过对免疫调节及维生素D的进一步研究发现维生素D对全身各组织细胞都有广泛作用，特别是维生素D被证实可以通过调节免疫，治疗多种免疫性疾病[17]。国内外相关文献显示维生素D缺乏在变应性鼻炎、小儿扁桃体、腺样体肥大发病机制中亦占有重要地位。我们在既往研究中，也发现维生素D钙咀嚼片在治疗变应性鼻炎患者中有重要的辅助作用[10]。这可能与维生素D在变应性鼻炎中免疫调节有关。主要表现在以下方面：

3.1 维生素D在T细胞和B细胞中的调节作用。T细胞分为效应T细胞和调节性T细胞（Treg）。Treg细胞分为自然发生调节性T细胞（nTreg）和诱导性调节性 T细胞 (iTreg)，nTreg表型为 CD4+CD25+FOXP3+，iTreg在体内经低剂量持续性抗原刺激及TGF-β存在的条件下，外周组织CD4+CD25±FOXP3-T细胞可诱导成为CD4+CD25±FOXP3+nTreg，nTreg活化具有抗原特异性，通过细胞与细胞接触或增加TGF-β和IL-10分泌抑制效应T细胞介导的炎症免疫反应，进而发挥Treg免疫抑制起到抗炎作用[18]。维生素D可通过诱导Treg维生素D受体的表达，进促进Treg分泌IL-10而抑制免疫反应，抑制辅助T细胞2（Th2）介导的气道炎症反应和气道高反应性，这可能是维生素D对变应性疾病发挥作用的关键所在[19]。B细胞表面表达少量VDR，维生素D及VDR可通过下调细胞周期正调控因子而有效抑制了活化的B细胞增殖，促进B细胞编程性死亡，并能抑制活化B细胞向记忆性B细胞和浆细胞分化及免疫球蛋白的产生[20，21]，从而发挥维生素D免疫调节作用。

3.2 维生素D与树突状细胞。树突状细胞是一类抗原递呈作用最强的免疫调节细胞。维生素D能阻碍机体中单核细胞向具有抗原递呈作用的树突状细胞转化，并能阻碍幼稚阶段树突状细胞成熟，减弱树突状细胞抗原递呈的能力。使树突状细胞分泌IL-10增多和下调IL-12水平，从而诱导出具有致耐受性表型和功能的树突状细胞。

3.3 维生素D与单核巨噬细胞。维生素D在单核巨噬细胞介导的免疫反应调节中起核心作用，巨噬细胞可通过吞噬作用、胞饮作用和受体介导的胞吞作用摄取抗原，将抗原提呈给活化或效应T细胞参与免疫反应。Sadeghi等[22]通过体外培养单核细胞从mRNA及蛋白水平证实：1，25(OH)2D3可通过下调TLR2、TLR4及上调CD14表达。CDl4是巨噬细胞表面对于脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）有很高亲和力的一种受体，LPS是革兰阴性细菌细胞外壁中一种化学成分，实质为一种免疫增强剂，在免疫调节及变态反应性疾病的发病机制中占有重要地位[23]。维生素D可通过上调CDl4水平，调节Th1/Th2的平衡，抑制IgE的生成，在变态反应性疾病发病中起到了保护作用[24]。

3.4 钙剂与变应性鼻炎的治疗。鼻腔小血管扩张、血管通透性增加、外分泌活动加强是变应性鼻炎发作时的主要病理生理过程，同时腺样体由于上气道的变态反应，也处于充血水肿状态。钙离子通过控制炎症与水肿，降低毛细血管通透性，增加毛细血管壁致密性，进而减轻变应性鼻炎所致的一系列症状，具有抗炎、防止渗出和抗过敏等作用[25]。

4 伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症短期强的松治疗后序列治疗的必要性

4.1 孟鲁司特钠治疗的必要性

白三烯（LTs）是目前已知的重要炎性介质和最强炎性细胞趋化剂，可调节炎性细胞的产生，并促进其聚集，进而导致血管通透性增加、黏液分泌亢进及嗜酸性粒细胞聚集等，在变应性鼻炎的发病中起重要作用[26，27]。孟鲁司特钠是有效的选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，进而抑制白三烯引发的一系列炎症反应，并促进炎症细胞凋亡，有效减轻机体炎症反应、缓解鼻塞等临床症状[28]。孟鲁司特在抑制炎症反应中起重要作用，与糖皮质激素联合应用能减少激素用量并能减少使用激素带来的副作用。

4.2 左西替利嗪治疗的必要性

组胺为早期变态反应速发相期产生的重要炎性介质之一，可通过鼻黏膜血管内皮细胞、神经元及免疫细胞表面的组胺H1受体，可引起黏膜血管扩张、通透性增加及粘膜腺体分泌[29]。左西替利嗪为选择性组胺H1受体拮抗制剂，能抑制组胺H1受体，减轻过敏反应，用于缓解流清鼻涕、打喷嚏、鼻塞等症状[30]。

4.3 序列治疗的必要性

伴有严重变应性鼻炎的小儿鼾症患儿，由于肥大的腺样体和/或扁桃体内藏有致病菌，因此治疗前期所有病例均使用抗生素治疗。变应性鼻炎是以鼻腔黏膜病变为主的I型变态反应，糖皮质激素因其强大的免疫抑制和抗炎作用而广泛用于临床控制严重的过敏反应及炎症，并可通过与腺样体组织中的激素受体相结合，破坏淋巴细胞，降低鼻腔及鼻咽部炎症反应，减小腺样体的炎性肥大，但因鼻喷糖皮质激素不能有效到达鼻腔后部及鼻咽部，故治疗前期我们使用小剂量强的松（强的松剂量小于或等于10mg/d）治疗可以速控制变应性鼻炎患儿流涕、鼻痒、喷嚏等症状，减轻鼻腔分泌物对腺样体扁桃体及上气道黏膜的刺激。有研究表明，小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近，且完全通过基因效应发挥作用而不良反应最小[31]，并且联合维D钙可抵消使用糖皮质激素带来的一系列副作用。而左西替利嗪可减少黏膜腺体分泌、减少血管通透性，睡前服用可有效减少患儿睡眠过程中鼻腔分泌物对腺样体、扁桃体的刺激。孟鲁司特钠可抑制白三烯引发的一系列炎症反应，促进炎症细胞凋亡，特别是对糖皮质激素不敏感的中性粒细胞炎症有效[32]，从而减轻机体炎症反应、缓解鼻塞等临床症状，联合使用糖皮质激素可有效缓解小儿鼾症患儿因腺样体、扁桃体肥大所致的上气道狭窄。因此，临床治疗伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症患儿常采用以上序列治疗，并得到了满意的疗效。

本研究通过孟鲁司特钠联合左西替利嗪、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂与孟鲁司特钠联合左西替利嗪、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、小剂量强的松、维D钙治疗伴有严重变应性鼻炎的小儿鼾症患儿，并观察两种治疗方案的临床疗效。实验结果表明：两组患儿治疗后鼻部症状、呼吸相关睡眠障碍症状指标评分较治疗前均有明显改善，其中观察组（孟鲁司特钠联合左西替利嗪、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、强的松、维D钙）患儿各项指标均显著低于对照组（孟鲁司特钠联合左西替利嗪、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂），差异均有统计学意义(P＜0.05)。

强的松联合维D钙咀嚼片用于辅助治疗伴有严重变应性鼻炎小儿鼾症疗效确切，方法简单，不会增加患儿痛苦。且在性别、季节之间疗效未显示出差异。该疗法至今未发现任何副作用，故称该治疗方法为“绿色疗法”，应该予以推广。

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（收稿:2017-04-25 修回：2017-08-15）

The sequence therapy of severe allergic rhinitis in children with sleep apnea

WANG Daming,LIU Yehai,CHEN Bin,LI Xiaohong,MA Yan,WU Jing,LI Yifan,ZHANG Liang, YANG Qing,YAO Changyu
Allergy Branch,Department of otolaryngology head and neck surgery,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei,230022,China

ObjectiveTo explore the effective method for the treatment of allergic rhinitis in children with sleep apnea.MethodsCase is in May 2015 to June 2016 of 60 patients admitted in our hospital outpatient with severe allergic rhinitis children with sleep apnea,based on the principles of randomized divided into experimental group(30 cases)and control group(30 cases),all cases to use antibiotic treatment for 1 week,at the same time,combination of Fluticasone Propionate Nasal Spray,Levocetirizine Dihydrochloride Tablets treatment for 1 week;The experimental group since morning on an empty stomach with 5 mg Prednisone, more than 9 years old children's oral 10 mg,discontinuation after 1 week in a row,After the meal with a piece of Calcium Supplement with Vitamin D Chewable Tablets,Control group given a placebo.A week after the two groups at the same time, combination of Fluticasone Propionate Nasal Spray,Levocetirizine Dihydrochloride Tablets,Montelukast Sodium Tablets and Vitamin D Chewable Tablets treatment of 4 weeks.Before and after 1 week treatment,4 weeks after treatment the patient's symptom scores according to Carlos O'Connor-Reina parents questionnaire.ResultsCompared with before treatment,the experimental group and control group symptom scores were significantly decreased trend,the difference had statistical significance (P<0.05).1 week after treatment,the experimental group the symptom scores were lower than the control group,the differences were statistically significant (P<0.05);Experimental group total effectiveness 100%,control group total effective rate was 40%,two groups of efficient difference was statistically significant(P<0.05).4 weeks after treatment,the experimental group each symptom scores were lower than the control group,the differences were statistically significant(P<0.05);Experimental group total effectiveness 100%,control group total effective rate 63.33%,two groups of efficient difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionPrednisone combined with vitamin D calcium chewable tablets in severe allergic rhinitis in children with sleep apnea treatment had obvious auxiliary therapeutic effect.

Children with Sleep Apnea;Allergic rhinitis;Vitamin D;Drug treatment

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.016

2014年高等教育振兴计划人才项目基金

1 安徽医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科变态反应科（合肥，230022）

刘业海，主任医师.Email：liuyehai616@qq.com