阿奇霉素与生脉注射液合用致豚鼠心律失常作用及其机制

高颖，张梦丹，李莎，薛书银，黄惠丽，谢铭，陈可塑，刘福明，陈龙，4

〔1.南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210023；2.南京军区总医院干部病房呼吸科，江苏南京210002；3.南京中医药大学第一附属医院（江苏省中医院）心脏内科，江苏南京210029；4.泰州中国医药城中医药研究院，江苏泰州225300〕

·论著·

阿奇霉素与生脉注射液合用致豚鼠心律失常作用及其机制

高颖1，张梦丹1，李莎1，薛书银1，黄惠丽1，谢铭1，陈可塑2，刘福明3，陈龙1，4

〔1.南京中医药大学药学院国家科技部规范化中药药理实验室，江苏南京210023；2.南京军区总医院干部病房呼吸科，江苏南京210002；3.南京中医药大学第一附属医院（江苏省中医院）心脏内科，江苏南京210029；4.泰州中国医药城中医药研究院，江苏泰州225300〕

目的 研究阿奇霉素合用生脉注射液潜在的致心律失常风险及其机制。方法①豚鼠在体实验：1倍临床剂量的阿奇霉素（38.2 mg·kg-1）或生脉注射液（4.6 mL·kg-1）颈外静脉缓慢推注；或1倍临床剂量阿奇霉素缓慢推注5 min后加生脉注射液缓慢推注。记录给药前后的心电图。②豚鼠离体实验：离体心脏按1，5和10倍临床浓度，即阿奇霉素41.5→207.5→415 mg·L-1顺序灌流，或生脉注射液5→25→50 mL·L-1顺序灌流；或阿奇霉素+生脉注射液（均1倍临床浓度）灌流。上一浓度组灌流结束后随后灌流下一浓度组，每组灌流持续5 min，分别记录各组给药5 min后的心电图。③细胞实验，酶解法分离制备豚鼠单个左心室肌细胞，按1倍临床浓度阿奇霉素（41.5 mg·L-1）→阿奇霉素+生脉注射液（均1倍临床浓度）顺序灌流，每组灌流持续5 min，分别记录各组给药5 min后的动作电位、L型Ca2+及Na+电流。结果 ①在体实验：心电图显示，1倍临床剂量阿奇霉素或生脉注射液均未能引起心电图明显改变，而阿奇霉素合用生脉注射液（均1倍临床剂量）显著降低心率（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）间期。②离体实验：心电图显示，1，5和10倍临床浓度阿奇霉素浓度依赖性降低心率（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）间期，5倍临床浓度还能显著延长QTc间期（P＜0.05），洗脱能部分逆转上述变化。1，5和10倍临床浓度生脉注射液浓度依赖性地降低心率（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05）间期，对QRS及QTc间期无明显作用，洗脱能部分恢复上述变化。而阿奇霉素合用生脉注射液（均1倍临床浓度）显著降低心率（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）间期。③细胞实验：1倍临床浓度阿奇霉素对豚鼠单个左心室肌细胞动作电位幅值及复极50%（APD50）及90%（APD90）时程无明显作用。而阿奇霉素合用生脉注射液（均1倍临床浓度）显著降低动作电位幅值（P＜0.05），缩短APD50（P＜0.05）及APD90（P＜0.05）。同样，阿奇霉素1倍临床浓度对L型Ca2+及Na+电流无明显抑制作用，阿奇霉素合用生脉注射液（均1倍临床浓度）显著抑制L型Ca2+（P＜0.05）及Na+（P＜0.05）电流。结论阿奇霉素或生脉注射液在临床上使用存在一定心律失常的风险，两者合用其风险进一步加大。抑制L型Ca2+及Na+电流是两者合用导致心律失常的作用机制之一。

生脉注射液；阿奇霉素；心律失常

生脉注射液是由红参、麦冬和五味子组成的中药注射液，具有益气养阴和复脉固脱之功效，用于治疗心肌梗死、心源性休克和感染性休克等。随着临床应用的增多，有关其不良反应的报道亦逐渐增多［1-4］。有循环系统疾病的患者，使用生脉注射液后，其不良反应发生率高［1］。阿奇霉素（azithromycin，AZM）是一种临床上使用非常普遍的大环内酯类抗生素，临床经常用于预防和治疗各种细菌感染，包括呼吸道感染、皮肤软组织感染和一些性传播疾病等［5］。随着AZM的广泛使用，AZM的心血管风险也受到广泛关注，有报道表明，AZM的致心律失常导致死亡风险明确［6-7］。美国FDA于2013年5月12日在其官方网站上发布了AZM存在心律失常的风险［8］。临床上常将生脉注射液与AZM合用治疗支原体呼吸道感染［9］，其临床风险值得关注［10］。AZM潜在的心律失常风险是明确的，而同样中药注射剂也普遍存在致心律失常的风险［11］。基于临床及基础研究报道，生脉注射液与AZM合用可能存在更高致心律失常的风险。本研究采用心电图及离子通道记录技术，阐明两者合用可能导致心律失常的作用及其机制。鉴于离体实验是将AZM与生脉注射液在体外直接混合可能造成药物相互作用，本研究同时采用在体实验，先静脉缓慢注射AZM，待AZM均匀分布豚鼠体内后再缓慢注射生脉注射液。离体实验不仅探讨其机制，还能排除神经、体液及免疫系统的参与，直接观察两药对心脏电活动的作用。考虑到生脉注射液自身体积对豚鼠心电图的影响，在体心电图实验只采用生脉注射液1倍临床剂量。

1 材料与方法

1.1 实验动物

用于实验的豚鼠体质量250～300 g，雌雄不限。由南京中医药大学实验动物中心提供（实验动物生产许可证：SCXK（苏）2012-0008；实验动物使用许可证：SYXK（苏）2011-0053。

1.2 试剂及主要仪器

生脉注射液，规格为每支20 mL，国药准字Z32021056；注射用马来酸阿奇霉素（azithromycin maleate injection，AZM），规格为每支250 mg，国药准字H20020293。生脉注射液和注射用AZM均南京仙林鼓楼医院，其余所需大部分试剂购于美国Sigma公司，个别试剂为国产分析纯。RM-6240D型四道生理记录仪（成都仪器厂）；膜片钳放大器（Axon instruments 200B）；数字-信号转换器（Digidata 1550A，Axon Instruments，USA）。

1.3 生脉注射液和注射用马来酸阿奇霉素剂量及浓度的计算

1.3.1 在体实验剂量的换算

人体与动物用量的转化是按体表面积系数计算，按每公斤体质量进行比较，豚鼠为人的4.6倍［11-12］。临床上生脉注射液静脉滴注最大用量为60 mL，即1 mL·kg-1（按成年人60 kg计算），换算到豚鼠为4.6 mL·kg-1（1倍临床剂量）；注射用AZM静脉滴注最大用量500 mg，即8.3 mg·kg-1（按成年人60 kg计算），换算到豚鼠为38.2 mg·kg-1（1倍临床剂量）。

1.3.2 离体实验浓度的换算

人的细胞外液约为200 mL·kg-1（约为20%），临床上生脉注射液静脉滴注最大用量为1 mL·kg-1，换算到临床上血液的浓度为5 mL·L-1（1倍临床浓度）；同样计算法，1倍临床浓度AZM为41.5 mg·L-1。

1.4 在体实验［11］

豚鼠ip给予20%乌拉坦（5 mL·kg-1）麻醉，仰卧位固定，分离出颈外静脉，针形电极引导记录Ⅱ导联心电图，经四道生理记录仪采样并存入计算机。

实验分为3组：AZM 38.2 mg·kg-1溶于0.2 mL生理盐水，n=4）、生脉注射液4.6 mL·kg-1（约1.2 mL，n=5）和AZM 38.2 mg·kg-1+生脉注射液4.6 mL·kg-1（先注射AZM，稳定5 min后再注射生脉注射液，n=6），经静脉缓慢注射并稳定5 min，记录给药前后的心电图。分析心率（heart rate，HR），P-R，QRS和QTc间期，QTc=QT/RR1/3（单位为ms）。在体实验仅测试生脉注射液1倍临床剂量，因多倍的体积过大，造成体积对心电图的影响。本实验各组缓慢注射的总体积不超过2 mL，确保注射对心电图无影响。

1.5 离体实验［11］

豚鼠麻醉同在体实验。麻醉后快速开胸取出心脏，置于0～4℃的无钙灌流液中使之停搏，修剪分离主动脉，行主动脉插管后，结扎固定。采用Langendorff装置，在37℃恒温、充氧（95%O2+5% CO2）条件下，灌流液持续进行逆向灌流，调整流速为2～3 mL·min-1，使心脏复跳。心脏灌流液成分如下（mmol·L-1）：NaCl 117，KCl 5.7，CaCl21.8，MgCl21.7，NaHCO34.4，NaH2PO41.5，HEPES 20，葡萄糖11，用NaOH调pH至7.3。将3个电极分别置于心尖、右心室游离壁及主动脉根部，引导离体心脏的心电图，经四道生理记录仪采样并存入计算机。

实验分为3组：①AZM 41.5 mg·L-1（1倍临床浓度）→207.5 mg·L-1（5倍临床浓度）→415 mg·L-1（10倍临床浓度）→洗脱（n=6）。②生脉注射液5 mL·L-1（1倍临床浓度）→25 mL·L-1（5倍临床浓度）→50 mL·L-1（10倍临床浓度）→洗脱（n=5）。③AZM为41.5 mg·L-1+生脉注射液5 mL·L-1（n=6）。以上各组上一浓度灌流结束后随后灌流下一浓度，每组灌流持续5 min，分别记录各组心电图。分析HR，P-R，QRS和QTc间期，QTc=QT/RR1/3（单位为ms）。

1.6 记录左心室肌细胞动作电位

豚鼠麻醉同在体实验。酶解法（胶原酶Ⅱ型2 g·L-1及胰蛋白酶0.1 g·L-1）分离豚鼠单个左心室肌细胞。动作电位记录的细胞外液组成为（mmol·L-1）：NaCl 117，KCl 5.7，NaHCO34.4，MgCl21.7，CaCl21.8，HEPES 20，葡萄糖20，牛磺酸20，用NaOH调pH至7.3。充灌内液的电极入水阻抗为2～5 MΩ，电极内液为（mmol·L-1）：KCl 135，EGTA 10，HEPES 10，葡萄糖5，K2ATP 3，TrisGTP 0.5，用KOH调pH至7.1。在电流钳模式下，调节电流刺激强度，使用能产生完好动作电位的最小电流刺激强度（通常为2～5 nA，100～200 ms），信号的发放和采集均由pClamp 10.4（Axon instruments，USA）软件完成，并将数据存储于硬盘内。实验依次灌流AZM 41.5 mg·L-1（1倍临床浓度）→AZM 41.5 mg·L-1+生脉注射液5 mL·L-1（1倍临床浓度）。以上各组上一浓度灌流结束后随后灌流下一浓度，每一组灌流持续5 min，分别记录各组的动作电位。分析动作电位复极50%及90%水平的时程（APD50及APD90）。

1.7 左心室肌细胞L型Ca2+及Na+电流记录［13］

豚鼠单个左心室肌细胞分离同动作电位记录。膜片钳电压钳技术用于记录L型Ca2+电流，细胞外液组成为（mmol·L-1）：NaCl 132，CsCl 5.4，CaCl21.8，MgCl21.8，NaH2PO40.6，4-AP 5，HEPES 10，葡萄糖10，丙酮酸钠盐5，用NaOH调pH至7.3。电极内液为（mmol·L-1）：CsCl 130，MgCl22，EGTA 11，HEPES 20，葡萄糖10，Na2-ATP 2，Na-GTP 0.1，用CsOH调pH至7.3。刺激方案：钳制电位为-80 mV，然后去极到-40 mV并持续30 ms，再去极到0 mV并持续300 ms，最后钳制电位回到-80 mV。

同样膜片钳电压钳技术用于记录Na+电流，细胞外液组成为（mmol·L-1）：NaCl 70，氯化胆碱70，KCl 5.4，MgCl21，CaCl20.1，HEPES 10，葡萄糖10，NaH2PO40.33，用NaOH调pH至7.3。电极内液为（mmol·L-1）：CsCl 120，EGTA 11， HEPES 10，Na2-ATP 5，MgCl25，CaCl21，葡萄糖11，用CsOH调pH至7.3。刺激方案：钳制电位为-80 mV，然后去极到-40 mV并持续50 ms，最后钳制电位回到-80 mV。

以上两者实验依次灌流AZM 41.5 mg·L-1（1倍临床浓度）→AZM 41.5 mg·L-1+生脉注射液5 mL·L-1（1倍临床浓度）。各组上一浓度灌流结束后随后灌流下一浓度，每组灌流持续5 min，分别记录各组对L型Ca2+或Na+电流的作用。

1.8 统计学分析

2 结果

2.1 阿奇霉素、生脉注射液单用或合用对豚鼠在体和离体心电图的影响

表1及图1分别为在体豚鼠ECG数据分析及代表性曲线。结果 显示，AZM 38.2 mg·kg-1（1倍临床剂量）以及生脉注射液4.6 mL·kg-1（1倍临床剂量）对ECG无显著影响。而AZM合用生脉注射液（均1倍临床剂量），除QTc间期外，显著降低HR（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）间期。

表2及图2分别为离体豚鼠心脏ECG数据分析及代表性曲线。随着AZM浓度增加，显著降低HR（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05），QRS（P＜0.05）及QTc（P＜0.05）间期。除QTc外，呈现浓度依赖性特征，洗脱后能部分逆转AZM的上述作用。随着生脉注射液浓度增加，显著降低HR（P＜0.05）延长P-R（P＜0.05），并呈现浓度依赖性。但对QTc及QRS间期无明显作用。然而，AZM合用生脉注射液（均为1倍临床浓度）降低HR（P＜0.05），延长P-R（P＜0.05）及QRS（P＜0.05）间期。

Tab.1 Effect ofShengmaiinjection（SM）or azithromycin（AZM）used alone or in combination on HR and prolonged P-R and QRS intervals of guinea pigs

Fig.1 Representative ECG tracings showing effects of AZM or SM used alone or in combination on HR，P-R and QRS intervals of guinea pigs.

Tab.2 Effect of AZM or SM used alone or in combination on HR，P-R，QRS and QTc intervals of isolated guinea pig hearts

Fig.2 Representative ECG tracings from isolated guinea pig hearts showing effects of AZM or SM used alone or in combination on HR，P-R，QRS and QTc intervals.

2.2 阿奇霉素单用或与生脉注射液合用对豚鼠左心室肌细胞动作电位的影响

AZM 41.5 mg·L-1未能显著影响动作电位复极50%及90%水平的时程APD50〔从458±21到（512±31）ms，n=4〕、APD90〔从485±33 ms到（534±38）ms，n=4〕和动作电位幅值〔从116±2到（114±2）mV，n=4〕。然而AZM 41.5 mg·L-1合用生脉注射液5 mL·L-1显著抑制动作电位幅值〔从114.5±1.5降低到（103.5±2.2）mV，P＜0.05，n=4〕；并显著缩短APD50〔从512±31缩短到（310±59）ms，P＜0.05，n=4〕及APD90〔从534±38缩短到（332±59）ms，P＜0.05，n=4〕。图3为代表性曲线。

Fig.3Representativetracingsofguineapigleft ventricular myocyte action potentials showing effects of AZM alone or combined with SM on action potential amplitude and durations at 50%（APD50）and 90%full repolarization levels（APD90）.

2.3 阿奇霉素单用或与生脉注射液合用对豚鼠心肌细胞L型Ca2+及Na+电流的影响

AZM 41.5 mg·L-1未能显著抑制L型Ca2+电流〔从标准化100±19.0到（89.3±2.4）pA，n=4〕。阿奇霉素41.5 mg·L-1+生脉注射液5 mL·L-1显著抑制L型Ca2+电流〔从标准化89.3±2.4到（65.1± 4.6）pA，P＜0.05，n=4〕。图4为其代表性曲线。

Fig.4 Representative L-type Ca2+current tracings of guinea pig left ventricular myocyte showing effects of AZM alone or combined with SM on L-type Ca2+current.

同样，AZM 41.5 mg·L-1未能显著性抑制Na+电流〔从标准化100±26.1到（87.6±1.3）pA，n=4〕。AZM 41.5 mg·L-1+生脉注射液5 mL·L-1显著抑制L型Ca2+电流〔从标准化87.6±1.3到（55.6±2.9）pA，P＜0.05，n=4〕。图5为代表性曲线。

Fig.5 Representative Na+current tracings of guinea pig left ventricular myocyte showing effects of AZM alone or combined with SM on Na+current.

3 讨论

在体实验表明，1倍临床剂量AZM及生脉注射液单用均未出现心律失常，而两者合用引起明显的心律失常。同样离体实验表明，1倍临床浓度AZM及生脉注射液单用均未出现明显的心律失常（除1倍临床浓度AZM引起显著心率下降外），两者合用引起明显的心律失常。一个共同有趣现象是两者合用均引起在体与离体心电图的HR下降、P-R及QRS间期延长，而对QTc无明显作用。然而高浓度AZM显著延长QTc，表明AZM对QTc间期的作用与生脉注射液的作用相反。同时也表明两者合用对Ikr电流作用可能不明显，因为抑制Ikr电流导致动作电位时程增宽进而延长QTc间期，而两者合用并未延长QTc间期。基于在体与离体心电图的结果 ，本研究采用膜片钳电流钳记录豚鼠心肌细胞的动作电位，采用电压钳记录L型Ca2+及Na+电流。心室动作电位时程决定QTc间期，Na+电流决定动作电位0期上升的速度及幅值，L型Ca2+影响动作电位的平台期。

动作电位实验表明，1倍临床浓度AZM虽然未能显著延长动作电位时程，但出现延长的趋势，且对动作电位的幅值无影响。1倍临床浓度AZM合用生脉注射液1倍临床浓度降低动作电位的幅值缩短其时程（APD50及APD90）。降低动作电位的幅值是抑制Na+电流的结果 ，缩短其时程是抑制多种离子电流共同的结果 。虽然研究未观察对Ikr电流的作用，但可以预见其作用不明显，因为抑制Ikr电流可延长动作电位时程。进一步实验表明，两者合用显著抑制L型Ca2+及Na+电流。至此，根据实验结果 可以判断，AZM（1倍临床浓度）合用生脉注射液（1倍临床浓度）抑制L型Ca2+及Na+电流，可降低动作电位的幅值及缩短其时程，导致动作电位在心室内传导缓慢，缩短的动作电位时程（QTc间期缩短）合并动作电位在心室内传导缓慢（QTc间期延长），进而引起QRS间期延长，QTc间期不变（心室内方面）。同时，抑制L型Ca2+及Na+电流，可致窦房结P细胞自律性下降及房室结传导性下降、HR下降及P-R间期延长（室上性方面）。

本研究发现AZM具有潜在性致心律失常作用，高浓度生脉注射液也存在致心律失常的风险，两者合用其风险更大。故临床上应禁止心律失常的患者使用生脉注射液，禁止AZM与生脉注射液合用。

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Proarrhythmic effect and underlying mechanism of combined use of azithromycin and Shengmai injection in guinea pigs

GAO Ying1,ZHANG Meng-dan1,LI Sha1,XUE Shu-yin1,HUANG Hui-li1,XIE Ming1, CHEN Ke-su2,LIU Fu-ming3,CHEN Long1,4
〔1.National Standard Laboratory of Pharmacology for Chinese Materia Medica,School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;2.Department of Respiratory Medicine,Medicine Inpatient Wards for Senior Cadres,General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002,China;3.Department of Cardiology,First Affiliated Hospital(Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine),Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029, China;4.Institute of Chinese Medicine of Taizhou China Medical City,Taizhou 225300,China〕

OBJECTIVETo explore potential proarrhythmic effect and underlying mechanism ofazithromycin(AZM)and Shengmai injection(SM)used clinically.METHODS①In vivo guinea pig ECG recordings were made to analyze effects of jugular intravenous(iv)injection of AZM〔38.2 mg·kg-1, one time(clinically relevant dose,CRD)〕,or SM(4.6 mL·kg-1,one time CRD)or their combination.②In vitro ECG recordings were made to analyze effects of AZM,SM or AZM+SM on ECG in isolated hearts of guinea pigs.AZM〔one,five and ten times(clinically relevant concentrations,CRC)〕was perfused in this order:41.5→207.5→415 mg·L-1and SM(one,five and ten times CRC)in this order:5→25→50 mL·L-1.Also,AZM(41.5 mg·L-1,one time CRC)+SM(5 mL·L-1,one time CRC)was perfused to isolated hearts of guinea pigs.③Enzymatically isolated cardiomyocytes from guinea pig left ventricles were perfused in this order:AZM 41.5 mg·L-1→AZM 41.5 mg·L-1+SM 5 mL·L-1for action potential, L-type Ca2+and Na+current recordings,respectively.RESULTS①Neither AZM 38.2 mg·kg-1,nor SM 4.6 mL·kg-1significantly changed the in vivo ECG.However,AZM 38.2 mg·kg-1+SM 4.6 mL·kg-1significantly reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R(P＜0.05)and QRS(P＜0.05)intervals.②AZM 41.5,207.5 and 415 mg·L-1reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R(P＜0.05)and QRS(P＜0.05)intervals in a concentration-dependent manner.AZM 415 mg·L-1also prolonged QTc (P＜0.05)interval.SM 5，25 and 50 mL·L-1reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R interval (P＜0.05)in a concentration-dependent manner.SM had no effect on QRS or QTc intervals.Washout partially recovered the above changes.Moreover,AZM 41.5 mg·L-1+SM 5 mg·L-1significantly reduced heart rate(P＜0.05)and prolonged the P-R(P＜0.05)and QRS intervals.③AZM 41.5 mg·L-1did not significantly change the action potential amplitude(APA),action potential durations at 50%(APD50)and 90%(APD90)repolarization levels,or L-type Ca2+and Na+currents.However,AZM+SM 5 mg·L-1significantly reduced APA(P＜0.05),shortened APD50(P＜0.05)and APD90(P＜0.05)and inhibited the L-type Ca2+(P＜0.05)and Na+(P＜0.05)currents.CONCLUSIONAZM and SM has potential prorrhythmic risks. The combined use might cause higher risk of arrhythmia.The underlying mechanism for proarrhythmia is mediated by inhibition of the L-type Ca2+and Na+currents.

Shengmai injection;azithromycin;arrhythmia

The project supported by Natural Science Foundation for High Education of Jiangsu Province (14KJA360002);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20151355);Natural Science Foundation of Jiangsu Province(BK20131262);and"113 Talent Project"of Fourth Round High Level Innovation Program in Taizhou China Medical City(2016024)

CHEN Long，E-mail：longchen@njutcm.edu.cn，Tel：（025）85811193

R285

A

1000-3002-（2017）06-0527-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.005

2016-12-31接受日期：2017-05-27）

（本文编辑：乔虹）

江苏省高校自然科学研究重大项目（14KJA360002）；江苏省自然科学基金（BK20151355）；江苏省自然科学基金（BK20131262）；泰州中国医药城第四批次高层次创新人才“113人才计划”（2016024）

高颖，女，硕士研究生，主要从事药物心律失常机制研究，E-mail：804020259@qq.com

陈龙，E-mail：longchen@njutcm.edu.cn，Tel：（025）85811193