小檗碱药理作用及其临床应用研究进展

邢宇，刘鑫，林园，张勇，3

（哈尔滨医科大学1.药学院药理学教研室，黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，心血管药物研究教育部重点实验室，2.基础医学院，黑龙江哈尔滨150081；3.中俄医学研究中心代谢疾病研究所，黑龙江省医学科学院，黑龙江哈尔滨150086）

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小檗碱药理作用及其临床应用研究进展

邢宇1，2，刘鑫1，林园1，张勇1，3

（哈尔滨医科大学1.药学院药理学教研室，黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，心血管药物研究教育部重点实验室，2.基础医学院，黑龙江哈尔滨150081；3.中俄医学研究中心代谢疾病研究所，黑龙江省医学科学院，黑龙江哈尔滨150086）

张勇，教授，现任哈尔滨医科大学药学院副院长、中俄医科大学青年联盟副主席、中俄医学研究中心代谢病研究所副所长兼青年学术委员会主任委员、中国药理学会心血管药理专业委员会副主任委员、中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员和中国药理学会生化与分子药理专业委员会青年委员。十余年来，一直从事心血管系统疾病药理毒理学研究。发表研究论文66篇，其中SCI收录49篇，多篇被杂志专题评述或被选为封面论文。获授权发明专利3项，主持国家自然科学基金项目3项和黑龙江省杰出青年科学基金1项。获黑龙江省科学技术二等奖等省部级奖励12项，入选黑龙江省新世纪优秀人才培养计划，荣获第十七届中国药理学会“Servier青年药理学工作者奖”和中国毒理学会“优秀青年科技奖”。参编《药理学图表解》1部。

小檗碱是从传统中药黄连和黄柏中提取出的一种异喹啉类生物碱，在我国拥有悠久的药用历史。小檗碱具有多种药理作用，包括抗病原微生物、抗炎、抗肿瘤、心脏保护、降血糖、调节脂质代谢以及免疫抑制等。多年以来，小檗碱用于肠道感染性疾病的治疗取得显著疗效。近年来，随着研究的不断进展，其临床应用潜力不断被开发，对心血管系统疾病、代谢综合征及其并发症、肿瘤、腹腔黏连和沙眼衣原体感染等均具有较好的效果。本文针对小檗碱多方面的药理作用、分子机制及临床应用现状进行梳理总结，为小檗碱的临床应用和推广提供参考。

小檗碱；抗炎；抗病原微生物；抗肿瘤；心脏保护；降血糖；降血脂；免疫抑制

中医药拥有数千年的历史，是中国的国粹和瑰宝。近年来，随着现代医学科学研究技术的发展，药物分离和分析技术的提高，分子生物学等相关学科研究的深入，传统中医药逐渐成为开发新药的宝库。许多具有我国自主知识产权的中药单体制剂不断被开发，并在国际上产生了深远影响。如中药黄花蒿具有清热解疟的功效，屠呦呦从黄花蒿中分离出青蒿素应用于疟疾治疗，并因此获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。这是我国创新药物研发的一个典范，也是中医药登上国际舞台、走向世界的一个重要里程碑。另一单体小分子化合物三氧化二砷，最早由我校张亭栋教授明确其对急性早幼粒细胞白血病具有完全缓解作用，现已在全球广泛应用，挽救了无数患者生命，也证明了传统药物单体研发的巨大价值。

近几年，另一中药单体小檗碱，又名黄连素（C20H19NO5），因其功能广泛备受关注。小檗碱是从传统中药黄连和黄柏中分离得到的异喹啉类生物碱。有记载，1400年前中医就将黄连和黄柏用于胃肠炎所致腹泻的治疗。而现代药理学研究最早发现的是小檗碱对多种革兰阳性和阴性菌均具有抑制作用，治疗肠道感染及细菌性痢疾效果显著。由于小檗碱来源广泛，成本低，副作用小，国内外对其药理作用的研究不断深入，其抗炎、抗肿瘤、心脏保护、调脂及免疫抑制等作用随之明确。小檗碱作为又一种极具应用潜力的“万能药”被推向中药单体开发的“神坛”。本文通过对近年来小檗碱多方面的药理作用、分子机制和临床应用现状进行总结，为小檗碱“老药新用”的临床应用和推广提供参考。

1 小檗碱的药理作用及其机制

1.1 抗病原微生物

黄连因其清热燥湿、泻火解毒的功效，被用于治疗腹泻已有数千年的历史，直到近代药学研究发现，其中的主要有效成分为小分子单体化合物小檗碱，并进行了全化学合成。随之发现小檗碱具有很强的抗细菌、真菌和病毒等药理作用，临床上主要用于治疗胃肠炎、菌痢、疥疮、化脓性中耳炎和结膜炎等。作为广谱抗菌药，小檗碱能够通过减少细菌表面的菌毛数量，抑制革兰阳性菌和阴性菌菌体的附着［1］；抑制拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ的活性，影响细菌DNA的合成［2-4］。除此之外，小檗碱通过影响FtsZ细胞分裂蛋白的功能抑制大肠埃希菌［5］，通过抑制并清除分泌性胞外聚合物生物膜，恢复食源性致病菌阪崎克罗诺杆菌及粪肠球菌对抑菌药物的敏感性［6-7］。

抗真菌研究发现，小檗碱对导致家兔皮炎的犬小孢子菌具有杀菌效应，其作用机制是通过使酵母转录激活蛋白4、丝氨酸水解酶、还原型辅酶Ⅰ、负分化调节蛋白等基因表达增加，进而缩短真菌的生命周期［8］。念珠菌在阴道内过度繁殖会引起阴道念珠菌病，小檗碱能抑制白色念珠菌生物被膜的形成和活性，预防和治疗阴道念珠菌病［9］。

抗病毒研究发现，小檗碱通过干预进入宿主细胞的病毒DNA复制前期，发挥抑制人巨细胞病毒活性的作用［10］。在病毒感染性肺炎小鼠模型中，小檗碱抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的转录、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCF-1）的表达以及炎症物质的释放，抑制流感病毒的感染［11］。此外，小檗碱还通过抑制ICP27（α基因UL54编码的一种保守的多功能调控蛋白）的表达，影响ICP8（β基因UL29编码的单链DNA结合蛋白）和gD（γ基因编码病毒复制的晚期蛋白）的表达，阻断Ⅰ型单纯疱疹病毒DNA合成和病毒蛋白的产生［12］。

1.2 抗炎

小檗碱抗炎作用的发现已有数十年历史。早在1977年，Akhter等［13-15］就发现小檗碱能够缓解霍乱毒素对大鼠所致的炎症反应；随之，又发现小檗碱能够抑制角叉菜胶引起的大鼠足踝肿胀、乙酸和组胺引起的血管通透性增加、二甲苯引起的小鼠耳郭肿胀等。小檗碱抗炎的分子机制不断被揭示，一些分子信号通路与炎症因子的改变参与其中，主要作用包括：通过下调细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）抑制内皮细胞的黏附［14］；抑制核因子κB（nuclear transcription factors-κB，NF-κB）的激活阻遏炎症因子的转录［16］；抑制多种炎症因子如TNF-α，TNF-γ，白细胞介素1（interleukin-1，IL-1），IL-1β和IL-8等的合成和分泌［13，15］。

近年来，随着小檗碱抗炎的药理作用机制不断被阐明，发现小檗碱更多的抗炎作用。本研究团队应用小檗碱治疗创伤性炎症，发现其通过抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和NF-κB的磷酸化来抑制转化生长因子激酶1（transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1）/JNK和TAK1/NF-κB 2个分子信号通路的激活，使ICAM-1表达降低，减少炎症相关因子IL-1β，IL-6，TNF-α和TGF-β的表达以抑制炎症的发生［17］。Feng等［18］以脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）构建多种非创伤性炎症模型，在急性内毒素血症大鼠的肠道炎症模型中，LPS刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），P38和转录激活因子2（activating transcription factor 2，ATF2）和ATF3的表达和磷酸化增加，诱导环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因的转录，使诱导型COX-2高水平表达而导致炎症，而小檗碱则通过抑制该通路发挥抗炎作用。另有研究发现，在大鼠子宫内膜炎症模型中，小檗碱通过抑制NF-κB p65亚基的磷酸化，抑制中性粒细胞的浸润，降低髓过氧化物酶活性，减少一氧化氮、TNF-α和IL-1的产生来抑制炎症的发生［19］。此外，小檗碱可作用于LPS-Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）-细胞因子/NF-κB信号通路的上游调节因子，通过减弱NF-κB活性，降低TLR4在mRNA和蛋白水平的表达，抑制炎症因子IL-1，IL-6和TNF的分泌，对巨噬细胞参与的炎症表现出较强的抗炎作用［20］。

1.3 抗肿瘤

1986年，Nishino等［21］首次报道小檗碱在杀鱼菌素诱发Ⅱ期皮肤癌中的抗肿瘤作用。时至今日，已有大量研究表明，小檗碱对宫颈癌、口腔癌、食道癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、神经胶质瘤和白血病细胞等均有明显的抑制作用。小檗碱抗肿瘤药理作用机制逐渐被明确，而小檗碱价格低廉，副反应小，也为小檗碱应用于临床抗肿瘤提供了更大的可能性。

已发现的小檗碱抗肿瘤机制包括：①抑制肿瘤细胞增殖。抑制DNA和蛋白质的合成，诱导肿瘤细胞周期停滞在G0/G1期［22］；抑制COX-2 mRNA表达以及COX-2对花生四烯酸环内过氧化物2的催化活性，阻碍花生四烯酸环内过氧化物2与转录因子PPARγ结合后激活靶基因转录而促进肿瘤恶变的过程［23］；同时抑制拓扑异构酶Ⅰ和拓扑异构酶Ⅱ的活性，有效地干扰肿瘤细胞DNA复制［24］。②诱导肿瘤细胞凋亡。细胞凋亡是一个极其复杂的过程，小檗碱可以破坏DNA双螺旋结构；增强促凋亡基因Bax和Bad等的表达，降低抗凋亡基因Bcl-2的表达；影响活性氧相关信号通路JNK/P38、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶C和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等激活内源性线粒体凋亡通路，进而发挥诱导肿瘤细胞凋亡的作用［25-27］。③抑制肿瘤细胞侵袭和转移。通过抑制激活蛋白1的活性，阻断肿瘤转移相关的信号通路［28］；通过抑制12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯、GTP酶、前列腺素E2受体激动剂和转化生长因子β1介导的上皮细胞间充质转化来抑制肿瘤的发展和转移［29］；通过抑制细胞转移相关蛋白减少黏着斑激酶、IKK、NF-κB、U-PA、基质金属蛋白酶2和9等的表达抑制肿瘤细胞的侵袭和转移［30］。

1.4 降血糖和调血脂

传统中药黄连也可应用于“消渴”。在印度，黄连作为民间“土方”也被应用于糖尿病的治疗，这一作用在20世纪70年代，由Jain等［31］首次进行了实验验证。现代药理学研究表明，小檗碱发挥良好的降糖作用主要是通过：①激活蛋白激酶C，增加胰岛素受体mRNA的表达，促进胰岛素分泌［32］；②增强胰岛素受体底物1和磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶的表达，阻断由游离脂肪酸引起的胰岛素抵抗［33］；③通过增强葡糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）的表达促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取［34-35］，间接激活GLUT4促进葡萄糖的转运［36］以及抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等的活性减少肠道对葡萄糖的吸收［37-38］；④通过刺激腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）活化蛋白激酶活性，降低体质量指数，并改善葡萄糖耐量以及激活脂肪细胞和肌细胞的AMP激酶，增加脂肪燃烧，减少脂肪合成［39］；⑤促进胰岛β细胞的再生与功能恢复等［40-42］。

糖尿病多伴随血脂异常，目前寻找新的降血脂药物一直是全球医学研究的热点。我国学者蒋建东教授首次明确小檗碱降血脂的作用机制，在国际上引起广泛关注。其创新性研究发现，小檗碱与他汀类药物降血脂作用机制完全不同，主要是在转录后水平发挥作用：①通过激活ERK等胞外信号通路作用于基因3′UTR区域，稳定低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）的mRNA使LDLR表达上调［43］；②通过JNK通路增加LDLR启动子转录活性，促进LDLR表达从而发挥降低血脂的作用［44］。除此之外，也有研究发现，在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病大鼠的肝细胞中，小檗碱能够作用于肝细胞内LXRα/Fas信号通路，减少大鼠肝细胞内脂肪堆积［45］；通过抑制PPARγ和PPARα的转录减少前脂肪细胞3T3-L1的分化［46］；激活AMP依赖的蛋白激酶途径上调脂肪分解有关基因，抑制脂肪合成基因的表达，降低甘油三酯的水平，达到调节血脂的效果［47］。

1.5 保护心血管

1979年，Chun等［48］首次报道小檗碱可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性降低大鼠血压。近几十年来，国内外研究不断发现，小檗碱不仅可以通过调节脂质代谢、糖代谢和血压等发挥对心肌的间接保护作用，也可直接作用于心脏起到治疗疾病的作用。心血管系统疾病发病机制复杂，小檗碱的多靶点性和低毒性为其抗心血管系统疾病提供了药理基础。病理生理机制方面，小檗碱对心脏具有正性肌力、负性频率、抗心律失常以及增强泵血功能的作用［43］；对血管则可降低外周阻力、改善血供等［49］。用酶解法分离单个豚鼠心肌细胞，Fluo-3AM标记胞浆内游离钙离子，激光共聚焦显微镜实时测定胞浆［Ca2+］i变化。发现低浓度小檗碱可抑制心肌细胞电压依赖性钙通道，而高浓度时激发细胞内钙库的释放，提示小檗碱可能通过促进细胞内钙库的释放发挥正性肌力作用，且具有双向调节性［50］。

小檗碱抗心律失常作用主要通过以下几种机制：①抑制延迟激活的钾电流，延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，从而变单向传导阻滞为双向传导阻滞，缓解折返性心律失常［51］；②抑制血管平滑肌上的α受体，从而抑制肾上腺素发挥正性传导作用，间接地增强了乙酰胆碱的效能，减轻心肌缺血性室性心律失常；③抑制羟自由基，加强对心肌细胞膜的保护作用，消除因心肌细胞内钙超载触发的迟后除极所致的各种心律失常。

小檗碱降压机制如下：①通过竞争性阻断血管平滑肌上的α受体舒张外周血管；②拮抗胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积，兴奋突触前膜M受体，抑制去甲肾上腺素释放，扩张血管［52］；③拮抗主动脉血管平滑肌细胞钙离子通道，降低主动脉的收缩性，起到降压作用［53-54］。

此外，小檗碱还通过以下机制发挥抗血小板聚集的作用：①激活PPARγ通路抑制COX-2的产生，降低血小板内血栓素A2的含量；②抑制血小板膜相关受体，提高腺苷酸环化酶的功能，增加血小板内cAMP的含量［55］。

1.6 免疫抑制

小檗碱抗炎的高效性使人们继续探究其对免疫系统功能的影响。小檗碱免疫抑制功能的发现已有近十年的历史。研究发现，小檗碱在多发性硬化、类风湿性关节炎、肾小管间质性肾炎和结肠炎等自身免疫性疾病中发挥治疗作用［16］。实验研究表明，小檗碱可时间和浓度依赖性地抑制HL-60细胞增殖［56］；对LPS所诱导的小鼠RAW264.7巨噬细胞［57］和K562细胞［58］增殖也有明显的抑制作用。另外，给予小檗碱后，小鼠脾细胞增殖明显受抑，相关细胞因子TNF-α，IL-2和干扰素γ的分泌降低。TNF-α，IL-2和干扰素γ是机体内重要的免疫调节分子，能促进T细胞、B细胞和NK细胞的活化，诱导多种免疫调节因子的产生［59］。

2 小檗碱的临床应用和潜能

2.1 治疗心血管系统疾病

2.1.1 治疗心律失常

心律失常是较为常见的一类心血管疾病，频发于心肌梗死急性期现有治疗药物疗效好但是复发率高，且不良反应较多，甚至造成肝肾功能的损伤。黄连一直被作为清热解毒和抗菌药物应用于临床。现代研究表明，黄连中小檗碱抗心律失常也具有很好的疗效。对于各类非器质性心脏病变所致的心律失常，小檗碱合用倍他乐克可有效控制症状并减少复发［60］；而对于心肌梗死后的复杂心律失常，小檗碱合用门冬氨酸钾镁也取得较好疗效［61］。另外，小檗碱与大剂量谷维素及卡马西平联合应用，可用于对单用利多卡因、卡马西平、乙胺碘呋酮、普罗帕酮、普萘洛尔和维拉帕米等常规抗心律失常药无效的患者，总有效率可达96.7%［62］。另外，临床治疗结果 显示，小檗碱单独应用于室性、房性和室上性心律失常治疗时，均取得了满意的疗效，并且无明显副作用［63］，表明小檗碱可以用于治疗多种类型的心律失常。

2.1.2 治疗高血压

小檗碱用于治疗轻中度高血压具有较好的疗效。临床上，单独应用小檗碱3～5 d后，患者收缩压显著降低［64］；与氨氯地平联用治疗高血压合并痛风，可显著改善患者痛风和降低血压，且两药联用与单独应用氨氯地平相比，可显著改善血脂水平［65］。小檗碱治疗原发性高血压起效缓慢，显效多在6 h以上，但其降压作用平稳且能够改善左心室舒张功能，纠正心肌缺血，调节血脂、血糖代谢紊乱，降低血液黏稠度等，临床观察期间无明显的不良反应［66-68］。此外，临床数据表明，小檗碱对Ⅰ～Ⅲ期高血压的有效率为63.6%～83.3%，且耐受性良好；小檗碱通过改善血流动力学状态还能够有效减轻高血压对心肾功能的损害［69］。

2.1.3 治疗充血性心力衰竭

心力衰竭是各种心脏疾患终末期的结局，表现为心肌收缩力下降，心输出量降低，组织器官灌流不足，且伴有体循环和肺循环瘀血。动物实验研究发现，小檗碱可通过抑制诱导型一氧化氮合酶基因的表达及减少脑钠肽和TNF-α的产生缓解大鼠心衰症状［70］。另外，小檗碱通过增加心肌细胞内cAMP含量，促进钙离子内流，延长动作电位时程，以增强心肌收缩力，降低心率进而缓解心衰。小檗碱对羟自由基的抑制作用，也减轻了心肌细胞的损伤。目前，临床上采用口服小檗碱1.2～1.8 g·d-1可有效缓解心衰患者的症状［71］，用药后心功改善Ⅰ级以上的患者达71.4%［72］。对于慢性充血性心力衰竭患者，小檗碱合用硫酸镁的治疗效果更为显著，有效率达93.6%［73］，表明小檗碱通过正性肌力作用可有效改善充血性心力衰竭。

2.1.4 抗血小板聚集

我国科学家首先发现小檗碱具有抗血小板聚集作用［74］。与阿司匹林对比研究显示，小檗碱抗血小板聚集有效率可达95%，而阿司匹林为90%［55］。小檗碱通过抑制血小板聚集，可降低血液黏稠度并减少血栓的形成。相关临床试验结果 显示，与曲克芦丁相比，小檗碱在治疗短暂性脑出血、防治脑梗死方面疗效更为显著［75］。

2.2 治疗消化系统疾病

2.2.1 治疗腹泻型肠易激综合征

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的慢性功能性胃肠疾病，临床症状主要包括腹部疼痛、内脏过敏和蠕动障碍［76］。基于小檗碱的钙通道阻滞作用，传统治疗单用小檗碱即可有效缓解IBS的相关症状。随着研究进展，IBS的精神因素越来越受到重视。目前，临床上的治疗方案已由传统对症治疗转变为包括精神行为在内的改善脑-肠轴的对因治疗。联合应用小檗碱与抗抑郁药帕罗西汀，对患者的神经系统和胃肠道功能进行双重调节［77］，可显著减少患者腹痛、腹泻和迫切排便的频率，改善患者的生活质量［78］。小檗碱可因其耐受性良好、价格低廉并能有效减轻IBS的症状作为治疗IBS的一线药物［79］。

2.2.2 治疗细菌性痢疾

小檗碱对造成肠道感染的志贺氏痢疾杆菌、福氏痢疾杆菌有较强的抗菌作用。小檗碱治疗千余例细菌性痢疾患者，体现了显效快、疗程短、副作用小等优点。目前，临床上通常选择小檗碱合用大蒜素治疗慢性细菌性痢疾［80］，小檗碱合用诺氟沙星治疗急性细菌性痢疾［81］，均有非常显著的疗效。小檗碱与喹诺酮类药物合用，可减少耐药性的产生，提高抗菌痢疗效，克服了单用任一药物疗效不高的缺陷［82］。

2.2.3 治疗消化性溃疡

消化性溃疡是一种慢性全身性疾病，现认为主要与幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染相关。研究认为，小檗碱通过抑制细菌糖代谢过程中丙酮酸的氧化脱羧和减少菌体表面的菌毛数量，发挥抗菌活性，杀灭HP。相关临床治疗结果 显示，小檗碱抗HP的疗效优于左氧氟沙星，与阿莫西林的疗效一致［83］。临床上将小檗碱与奥美拉唑［84］、谷维素［85］、雷尼替丁［86］或硫糖铝［87］组成二联疗法用于消化性溃疡的治疗，疗效显著。小檗碱不良反应少且不易产生耐药，表明其有潜力作为抗生素的替代药物。

2.2.4 利胆保肝

小檗碱利胆保肝作用逐渐引起人们的重视，并研发出一系列药物。其中双金利胆颗粒和金黄利胆颗粒等中成药在慢性胆囊炎和肝炎的治疗方面显示出较好的疗效。研究发现，其主要成分小檗碱通过抗炎和抑制血小板聚集，缓解炎症并改善炎症区供血；同时还能抑制谷丙转氨酶的异常升高，促进胆汁的分泌，增加结合型胆红素的排泄［88］。单用小檗碱治疗慢性胆囊炎，有效率达88.2%［89］。目前临床上对于慢性胆囊炎和肝炎患者，除常规治疗药物外，已将双金利胆颗粒或金黄利胆颗粒作为辅助用药，用于协同治疗。

2.3 治疗代谢性疾病

降低血清中甘油三酯和总胆固醇的含量，可有效减少冠心病和脑血管疾病的发生。现有的降脂药疗效较好，但副作用较多［90］。随着小檗碱降血脂作用的研究，发现口服小檗碱（1 g·d-1，3个月）可使高血脂患者胆固醇、LDL和甘油三酯下降20%～ 35%，这一结果 进一步被高血脂金色仓鼠模型动物实验所证实［43］。同时，小檗碱用于治疗高血脂患者疗效良好，无他汀类药物的副作用，安全性高，更能适用于肝功能障碍的患者［91-92］。因此，小檗碱可能成为他汀类药物的替代药，或者与他汀类药物联合应用治疗高脂血症［43］。

2.3.2 治疗2型糖尿病及其并发症

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病发病的主要原因［93］。随着病程进展，将出现糖尿病肾病、神经病变等各种并发症，严重降低患者的生存质量。已上市的降糖药物，因价格昂贵导致使用受限。而小檗碱价格低廉且降糖效果显著，现已成为治疗糖尿病的辅助用药。临床上将其与消渴丸、谷维素、格列本脲合用治疗2型糖尿病［94］，可明显改善糖尿病症状，表现为降低血糖峰值，缓解多尿、多饮、多食现象，减轻心脏和肾脏的质量，提高食物的利用率，抑制体质量减轻。近年来有研究表明，人类肠道内寄生的大量微生物即肠道菌群，其代谢活动能够影响能量的平衡和营养物质的吸收，在代谢性疾病的发生和发展中也起到了重要的作用，如肥胖和糖尿病等［95］。小檗碱还可以通过改善肠道菌群结构，减少血中LPS的水平，从而缓解内毒素血症，进而达到治疗2型糖尿病的目的［96-98］。对于糖尿病常见并发症糖尿病肾病，临床上采用小檗碱与厄贝沙坦合用进行治疗［99］。而对于糖尿病性周围神经炎，采用小檗碱联合阿司匹林和利多卡因进行治疗，总有效率达94%［100］。

2.4 治疗肿瘤

尽管小檗碱抗肿瘤作用机制不断被发现，但目前小檗碱仍未在临床应用于抗肿瘤的治疗，需要开展更多的临床试验。在胃癌MGC 803细胞中，小檗碱可影响MAPK信号通路，抑制MGC 803细胞增殖，并且其抑制作用具有时间依赖性和浓度依赖性［101］。当小檗碱与d-柠檬烯1∶4配伍使用时，则能通过诱导MGC 803细胞内活性氧的生成、细胞周期阻滞作用和线粒体介导的内在途径所诱导的细胞凋亡来达到协同抗肿瘤作用［102］。在乳腺癌MDA-MB-231细胞中，小檗碱可调节多个参与细胞凋亡的信号通路，降低细胞存活率，最终诱导细胞凋亡［103］。在人乳腺癌细胞MCF-7裸鼠移植瘤模型中，小檗碱也表现出较好的抑制肿瘤生长的作用，而且这种抑制作用呈浓度依赖性［104］。在鼻咽癌CNE-1细胞中，小檗碱可增强胱天蛋白酶3的活性，显著诱导CNE-1细胞凋亡，抑制细胞增殖；降低上皮间充质转化相关的基因Twist的表达，明显抑制肿瘤的迁移和侵袭［105］；在膀胱癌T24细胞中，小檗碱可以通过下调3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B信号通路，抑制膀胱癌T24细胞的增殖和侵袭，且呈浓度和时间依赖性［106］。此外，小檗碱还能加强紫杉醇对胃肠道肿瘤的作用；能够协同柔红霉素治疗白血病［107］。

2.5 抗术后黏连和炎症

肠黏连常并发于腹部外科手术术后，大量纤维组织将肠袢和腹壁或邻近脏器黏连在一起，造成肠梗阻、不孕等多种并发症。抗黏连生物膜效果好但因价格较高而使用受限。我校杨宝峰院士团队研发的粘连平（主要成分为小檗碱）目前已在临床得到广泛应用，通过在手术部位及切口下涂抹粘连平或术后腹腔灌注的方法，有效地降低了黏连发生率，是腹部手术抗黏连的优选方案，这也是小檗碱“老药新用”的代表案例［108］。为了进一步明确其机制，本团队研究发现，小檗碱是通过抑制TAK1/JNK和TAK1/NF-κB通路的激活［17］，从抗炎和抑制纤维网状结构的形成2种途径最终发挥抗黏连的作用。

2.6 外用治疗沙眼衣原体感染

三只松鼠通过创业营销战略的机会导向、超前行动、创新性、风险管理和资源整合几个维度，利用探索性创新和利用性创新将产品、服务和内容传递给顾客，与顾客、合作伙伴、员工等价值链中成员共创价值，实现企业目标(见图1)。

沙眼衣原体寄生于人体上皮组织，感染后通常采用广谱抗生素如四环素类或喹诺酮类进行治疗，但是因抗生素滥用，耐药菌株不断增多，治疗效果欠佳。研究发现，小檗碱具有非常显著的体外抗沙眼衣原体的疗效，临床上可采用小檗碱合用大黄进行沙眼衣原体感染的治疗，效果明显［109］。

3 结语与展望

小檗碱作为中药黄连中主要的药用成分，是治疗肠道感染、腹泻的老药。随着研究的不断深入，小檗碱新的药理作用和临床应用被发现。比如通过促进胰岛素的分泌、增强人体对胰岛素的敏感性、增加脂肪燃烧和减少脂肪合成等发挥降糖作用；在基因转录后水平，通过作用于3′UTR区域稳定LDLR mRNA达到降低血脂的效果，且不良反应少；通过稳定心肌电活动等起到心脏保护的作用；以及抗凝、抗肿瘤和免疫抑制等作用（图1）。

这些新作用的发现，赋予了小檗碱全新的意义和价值。作为极具前景的中国传统药物，小檗碱更多潜在的应用前景等待着国内外研究学者的探索与开发。然而，现有小檗碱新用途疗效研究结果 尚不十分明确，临床观察时间较短。许多在细胞、动物水平进行的实验不能完全代表临床疗效，这些作用能否真正应用于临床治疗还需进一步确证。此外，小檗碱的水溶性较差，生物利用度较低，亟待开发新的药物剂型；其作用机制复杂，临床应用剂量、毒副作用及安全性也需要更多的循证医学研究验证。

综上所述，小檗碱“老药新用”的开发标志着我国天然药物研究正逐步获得领先世界的成就。全面系统的阐明小檗碱在整体动物相应疾病模型中的药理作用及分子机制，对最终将其广泛应用于临床具有重要的指导意义。

图1 小檗碱药理作用机制及临床应用.ICAM-1：细胞间黏附分子1；TAK1：转化生长因子激酶1；JNK：c-Jun氨基末端激酶；NF-κB：核因子κB；LPS：脂多糖；PPAR：过氧化物酶体增殖激活物受体；TNF：肿瘤坏死因子；IL-1：白细胞介素1；LDLR：低密度脂蛋白受体；PKC：蛋白激酶C；ERK：细胞外信号调节激酶；AMPK：AMP依赖的蛋白激酶；GLUT1：葡萄糖转运蛋白1；TC：胆固醇；TG：甘油三酯.

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XING Yu1,2,LIU Xin1,LIN Yuan1,ZHANG Yong1,3
(1.Department of Pharmacology,State-Province Key Laboratories of Biomedicine-Pharmaceutics of China,Key Laboratory of Cardiovascular Research,Ministry of Education,College of Pharmacy, 2.College of Basic Medicine,Harbin Medical University,Harbin 150081,China;3.Sino-Russian Institute of Metabolic Disease,Heilongjiang Academy of Medical Science,Harbin 150086,China)

Berberine is an isoquinoline alkaloid isolated from Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri, which has a long medical history in China.Recent studies have indicated that berberine has multiple pharmacological activities including anti-inflammatory,anti-microorganisms,anti-cancer,cardiac protection,glucose lowering,regulating lipid metabolism and immune suppression.Berberine has been used for the treatment of intestinal infectious diseases for many years.With the continuous progress of the research,it is reported that berberine has many new clinical applications,including treatment of the cardiovascular disease,metabolic syndrome and its complications,cancers,abdominal adhesions and chlamydia trachomatis infection.This review is intended to introduce the role of berberine in various aspects of pharmacological effects,molecular mechanisms and clinical applications.

berberine;anti-microorganisms;anti-inflammatory;anti-cancer;cardiac protection;regulate lipid metabolism;glucose lowering;immune suppression

The project supported by National Natural Science Foundation of China(81570399)

ZHANG Yong,E-mail:hmuzhangyong@hotmail.com,Tel:(0451)86671354

R285

A

1000-3002-（2017）06-0491-012

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.001

2017-03-17接受日期：2017-05-19）

（本文编辑：齐春会）

国家自然科学基金（81570399）

张勇，E-mail：hmuzhangyong@hotmail.com，Tel：（0451）86671354