缺血性脑卒中的超早期血管再通方法

杨立刚，管阳太

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

热点聚焦

缺血性脑卒中的超早期血管再通方法

杨立刚，管阳太

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

随着缺血性脑卒中的日益高发和发病年龄的日趋年轻化，对超早期患者给予积极有效的血管再通治疗以恢复血流供应，对于脑卒中的治疗及后期功能康复均具有至关重要的意义。目前应用于临床的血管再通方法主要包括静脉溶栓、动脉溶栓、机械性再通和桥接治疗等。本文介绍了国际公认的缺血性脑卒中超早期临床血管再通方法，并针对缺血性脑卒中超早期血管再通方法应用中存在的一些争议热点进行讨论。

急性脑缺血；超早期血管再通；静脉溶栓；血管内再通

管阳太

E-MAIL

yangtaiguan@sina.com

GUAN Yangtai

E-MAIL ADDRESS

yangtaiguan@sina.com

近年来，脑卒中已成为中国的第一大致残及致死性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，发病年龄也日趋年轻化。在缺血性脑卒中发病的超早期（发病后6 h以内）即对闭塞血管进行积极有效的再通治疗，以尽快恢复缺血区域的血流灌注，是挽救缺血半暗带及治疗急性脑梗死的最有效方法。超早期血管再通治疗的病理基础是缺血半暗带的存在，其机制在于使脑血管迅速获得早期再灌注，恢复脑梗死区域的血流量，缓解因局部脑缺血所致的神经功能缺损体征及症状，对于脑卒中治疗及后期的功能康复均具有至关重要的意义。

目前，国际上公认可应用于临床的血管再通方法包括静脉溶栓、动脉溶栓、机械性再通以及桥接治疗。本文介绍了上述血管再通方法在缺血性脑卒中患者超早期血管再通中的应用进展，并对应用时存在的一些争议热点进行讨论。

1 静脉溶栓治疗

静脉溶栓治疗是目前国际上公认度最高且最为有效的急性脑梗死早期血管再通方法，关于其有效性的研究成果最初由美国国立神经病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）于1995年在《新英格兰杂志》上予以发表[1]；2007年，美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）将这一研究结果写入了《成人缺血性脑卒中早期治疗指南》。2008年，ECASS Ⅲ静脉溶栓研究将重组组织型纤溶酶原激活剂 （recombinant tissueplasminogen activator，rt-PA）的治疗时间窗从3 h延长至4.5 h[2]。目前，采用基因工程及蛋白质技术对已有溶栓药物进行改造而研发的第3代溶栓药物瑞替普酶（reteplase）和替尼普酶（tenecteplase）目前正处于临床试验阶段，有望取得良好的应用前景[3]。

Tsivgoulis等[4]对由短暂性缺血发作（transient ischemic attack，TIA）转化为急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的25例患者进行早期静脉溶栓治疗，结果显示早期血管完全再通率为64％。Jeong等[5]报道，对闭塞大血管进行静脉溶栓治疗，血管再通率为25％。Mehrpour等[6]对近10年来接受静脉溶栓治疗的437例患者的临床资料进行回顾性分析，结果发现多次静脉溶栓组的血管再通率为100％，单次静脉溶栓组为85.7％。Mathews等[7]指出，虽然静脉溶栓治疗能够显著提高AIS患者的血管再通率，但血管再通率仍低于50％。因此，近年来针对rt-PA剂量及其引发的相关症状性出血产生了一些争议。最新的美国和欧洲卒中治疗指南推荐的rt-PA静脉溶栓治疗剂量及rt-PA使用说明书中均标注为0.9 mg/kg（最高剂量为90 mg），这主要是基于1995年NINDS rt-PA静脉溶栓治疗的研究结果[1]。然而，随着日本J-ACT研究[8]结果的公布，揭示0.6 mg/kg的rt-PA剂量与标准剂量的疗效相当，且安全性更好。不同研究所采用的rt-PA静脉溶栓治疗剂量见表1。

表1 不同研究所采用的重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗剂量

2 血管内治疗

虽然静脉溶栓治疗目前仍是最主要的血管再通方法，但受到静脉溶栓治疗狭窄的治疗时间窗、严格的适应证以及大血管再通率低等因素的限制，致使许多患者无法从中获益。近年来随着介入技术的发展，包括手术材料及技术的发展以及手术技巧的进步，血管内治疗的地位日益显现，其有效性也逐渐被人们所认识。

2.1 动脉溶栓治疗

动脉溶栓治疗是利用导管技术，直接将溶栓药物注射至栓子附近或栓子内部以提高局部药物浓度，从而达到溶解血栓及恢复灌注的目的。目前，国际上已开展多项随机对照试验对脑梗死的动脉溶栓治疗进行了评价。在对AIS患者（包括基底动脉闭塞患者）采用不同的溶栓药物进行治疗的基础上，ASA推荐 对于由大脑中动脉等大动脉闭塞引起的严重脑梗死患者，在发病后6 h内，经慎重选择，可考虑进行动脉溶栓治疗[9]。关于椎基底动脉系统脑梗死的动脉溶栓治疗时间窗，各项研究的报道存在较大差异，但一般认为其治疗时间窗较颈内动脉系统脑梗死的长，这是因为后循环闭塞患者的预后往往很差，总的病死率可高达70％～80％，而脑干对缺血的耐受性则较强。Sliwka等[10]对36例椎基底动脉闭塞患者接受动脉溶栓治疗效果的相关因素进行了分析，结果发现患者的存活时间与治疗启动时间（发病6 h后或发病后6 h内）无关。Cross等[11]对20 例经数字减影血管造影证实的基底动脉血栓形成患者进行动脉内尿激酶溶栓治疗，其中7例患者在发病后10 h内接受治疗，13 例患者在发病10 h后接受治疗；结果显示，50％的患者发生血管再通，其中60％的患者存活，30％的患者预后良好，因此认为脑干较大脑半球更能耐受缺血。

2.2 机械性再通

对于部分动脉闭塞（如大脑中动脉M1段闭塞等）的患者，单纯采用静脉溶栓治疗后的血管再通率较低，且存在较高的出血风险以及一定的禁忌证；而机械取栓可作为这部分患者实现血管再通的优先方案。机械取栓是通过血管介入手段，将取栓装置送至血管闭塞处，实施机械性碎栓与取栓，从而达到恢复血管再通的目的。机械取栓在机械性再通中占有重要的地位。机械取栓装置先后经历了第1代的Merci取栓装置和Penumbra吸栓系统以及第2代的Solitaire和Trevo支架型复流取栓装置。多项临床试验[12-13]的结果表明，与Merci取栓装置相比，采用Solitaire支架型复流取栓装置进行机械取栓的血管再通率较高（分别为75％和93.5％），采用Trevo支架型复流取栓装置进行机械取栓的成功率也较高（分别为60％和86％）。除机械取栓以外，机械性再通还包括机械血栓碎裂术、超声辅助溶栓术和激光溶栓术等。

2.3 桥接治疗

桥接治疗是近年来血管再通治疗的主要方向。桥接治疗是指在标准静脉溶栓治疗的基础上，联合血管内取栓，从而进一步促进血管再通，并改善患者的最终预后。然而，桥接治疗的发展并非一帆风顺。2013年，数项关于桥接治疗的临床研究结果均显示，与单纯静脉溶栓治疗相比，桥接治疗未显示出明显的优势，这无疑是对桥接治疗卒中的一个沉重打击。随着近几年来对桥接治疗结局的反思以及技术上的不断革新，在2015年国际卒中大会上发布了4项支持桥接治疗的临床试验[14-17]的结果，分别涉及AIS患者的血管内治疗、小病灶的梗死核心及近端闭塞的缺血性脑卒中患者的血管内治疗、延长神经功能缺损急诊患者溶栓时间的动脉内介入治疗以及血栓切除术作为血管内治疗的支架研究。基于这4项临床试验一致性的结论，为静脉溶栓联合血管内治疗与单纯静脉溶栓治疗相比更有利于改善患者预后的结论提供了充分的循证依据，从而开启了桥接治疗的新篇章。

桥接治疗较单纯的静脉溶栓治疗可以取得更大的临床获益，而这种获益主要来源于机械取栓；同时，桥接治疗与静脉溶栓治疗相比，不会增加症状性颅内出血。基于上述2项因素，目前对于超早期的急性缺血性脑梗死患者选择进行桥接治疗还是直接进行取栓仍存有争议。桥接治疗的优势是可使5％～10％的患者的首次脑血管造影即显示为再通，并且可以表现为栓子向远端移动，从而改善早期患者的神经功能；同时，可使栓子变软，有利于进行机械取栓；此外，当采用血管内治疗手段无法到达栓子所在部位时，桥接治疗可以提高再通率。

桥接治疗的主要局限在于延长了血管内治疗的启动时间，引发rt-PA相关血脑屏障破坏以及凝血功能障碍，显著增加梗死灶内以及远隔部位包括穿刺部位的血肿发生率。直接取栓则可缩短自就诊至血管再通的时间，有效地避开了溶栓药物的不良反应，同时明显降低住院费用[18]。

3 小结与展望

针对AIS患者的血管再通治疗，除了国际指南所推荐的rt-PA静脉溶栓治疗以外，其他的一些血管再通方法也已显示出一定的疗效，但仍需要继续探索。最新的美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）/美 国 心 脏 协 会（American Heart Association，AHA）将桥接治疗写进了AIS的治疗指南；然而，各种血管再通方法仍不可避免地存在着各自的优缺点，其中静脉溶栓治疗与桥接治疗的优势与局限见表2。尽管2015年静脉溶栓联合血管内治疗取得了里程碑式的突破，但同时也给神经内科医师的技术水平及团队合作提出了严峻的挑战。今后，期待在血管再通这一领域，能够不断涌现出更多的先进技术，同时获得更多大样本临床试验证据的支持。

表2 静脉溶栓治疗与桥接治疗的优势与局限

[1] National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 1995,333(24):1581-1587.

[2] Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2008, 359(13):1317-1329.

[3] Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2012, 366(12):1099-1107.

[4] Tsivgoulis G, Sharma VK, Mikulik R, et al.Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke occurring during hospitalization for transient ischemic attack[J]. Int J Stroke,2014, 9(4):413-418.

[5] Jeong SY, Park SS, Koh EJ, et al. Multimodal therapy for patients with acute ischemic stroke: outcomes and related prognostic factors[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2009,45(6):360-368.

[6] Mehrpour M, Aghaei M, Motamed MR. Safety and feasibility of intravenous thrombolytic therapy in Iranian patients with acute ischemic stroke[J]. Med J Islam Repub Iran,2013, 27(3):113-118.

[7] Mathews MS, Sharma J, Snyder KV, et al. Safety, effectiveness, and practicality of endovascular therapy within the first 3 hours of acute ischemic stoke onset[J].Neurosurgery, 2009, 65(5):860-865.

[8] Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, et al. Factors predicting outcome in stroke patients treated with 0.6 mg/kg alteplase:evidence from the Japan Alteplase Clinical Trial (J-ACT)[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2011, 20(6):517-522.

[9] Adams H, Adams R, Del Zoppo G, et al.Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke, 2005, 36(4):916-923.

[10] Sliwka U, Mull M, Stelzer A, et al. Longterm follow-up of patients After intra arterial thrombolytic therapy of acut vertebrobasilar artery occlusion[J]. Cerebrovasc Dis, 2001,12(3):214 -219.

[11] Cross DT 3rd, Moran CJ, Akins PT, et al.Relationship between clot location and outcome after basilar artery thrombolysis[J].AJNR Am J Neuroradiol, 1997,18(7):1221-1228.

[12] Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke(TREVO 2): a randomised trial[J]. Lancet,2012, 380(9849):1231-1240.

[13] Hann S, Chalouhi N, Starke R, et al. Comparison of neurologic and radiographic outcomes with Solitaire versus Merci/Penumbra systems for acute stroke intervention[J].Biomed Res Int, 2013:715170. doi:10.1155/2013/715170.

[14] Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al.A randomized trial of intra arterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372(1):11-20.

[15] Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2015,372(11):1019-1030.

[16] Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med, 2015, 372(11):1009-1018.

[17] Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stentretriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372(24):2285-2295.

[18] Wang H, Zi W, Hao Y, et al. Direct endovascular treatment: an alternative for bridging therapy in anterior circulation largevessel occlusion stroke[J]. Eur J Neurol,2017, 24(7):935-943.

Super-early vascular recanalization in ischemic stroke

YANG Ligang, GUAN Yangtai
Department of Neurology, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China

With the increasing incidence of ischemic stroke and the younger age of onset, active and effective recanalization of blood vessels and recovery of blood supply are important in super-early treatment of stroke and the functional rehabilitation in the late stage. At present, the main methods of vascular recanalization are intravenous thrombolysis, arterial thrombolysis, mechanical recanalization and bridging therapy. This paper introduces the current internationally accepted super-early recanalization methods in ischemic stroke, and discusses some controversial points in the clinical practice.

Acute brain ischemia; Super-early vascular recanalization; Intravenous thrombolysis;Endovascular recanalization

May 23, 2017; accepted for publication June 7, 2017

Copyright © 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

10.12022/jnnr.2017-0020

CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

杨立刚, 管阳太. 缺血性脑卒中的超早期血管再通方法 [J]. 神经病学与神经康复学杂志, 2017, 13(2):61-65.

To cite: YANG LG, GUAN YT. Super-early vascular recanalization in ischemic stroke. J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(2):61-65.