线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征：1例报告及文献复习

何木楠，秦保锋，龚 帆，李绍康，俞晓飞，郭咏梅

1. 上海中医药大学附属曙光医院脑病科，上海 201203

2. 深圳市盐田区第二人民医院针灸科，广东 深圳 518083

病例报告

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征：1例报告及文献复习

何木楠1，秦保锋1，龚 帆1，李绍康2，俞晓飞1，郭咏梅1

1. 上海中医药大学附属曙光医院脑病科，上海 201203

2. 深圳市盐田区第二人民医院针灸科，广东 深圳 518083

目的：提高临床对线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy,encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode，MELAS）综合征的认识。

方法：报道1例MELAS综合征患者的临床表现和诊疗经过，并结合文献复习对MELAS综合征的发病机制、临床表现、诊断和治疗进行探讨。

结果：MELAS综合征是线粒体疾病的一种类型，主要累及脑和肌肉组织并伴有卒中样发作，在临床上应与脑炎和脑梗死进行鉴别。早期诊断和治疗有助于阻止病情的进一步发展。

结论：MELAS综合征的临床表现复杂多样，远期预后较差，死亡率较高，因此早期诊断和治疗对于改善患者的预后和生活质量均具有重要的临床意义。

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作；卒中样发作；鉴别诊断

郭咏梅

E-MAIL

yongmeiguo@126.com

To cite: HE MN, QIN BF, GONG F, et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode syndrome: A case report and literature review. J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(2):91-97.

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy, encephalopathy,lactic acidosis, and stroke-like episode，MELAS）综合征是由线粒体呼吸链功能缺陷和氧化磷酸化障碍所引起的线粒体疾病，是一组临床少见的代谢性多系统遗传性疾病，常于儿童期发病，其临床特征为线粒体肌病、高乳酸血症和卒中样发作。目前对于MELAS综合征尚缺乏根治方法，部分患者在急性期使用糖皮质激素可以获得显著的疗效，其他治疗药物包括辅酶Q10、三磷酸腺苷、辅酶A和B族维生素等。MELAS综合征的临床表现复杂多样，误诊率较高。本文报道1例MELAS综合征患者的临床诊疗过程，并对相关文献进行复习，以期提高对MELAS综合征的认识。

1 病例报告

患者，男性，36岁，于2016年10月17日就诊于上海中医药大学附属曙光医院脑病科门诊。患者主诉进行性反应迟钝，伴听力下降3年、视物障碍1周。

2013年9月，患者在无明显诱因下出现进行性反应迟钝，双耳听力下降。2015年7月出现四肢乏力，活动后易感疲劳，未予以重视。2016年4月，因口干多饮至浙江大学医学院附属第二医院就诊，诊断为双耳感音神经性耳聋和糖尿病酮症周围神经病变，给予降血糖等对症治疗。2016年10月10日，患者突发双眼视物模糊，次日至台州市立医院就诊，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示双侧颞枕叶异常信号影，磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）未见明显异常，诊断为脑梗死。为求进一步诊治，于2016年10月17日收入本院。患者既往有慢性乙型肝炎和肺结核史，无高血压、高脂血症、心律失常、心脏病和偏头痛史，无糖尿病、感音神经性耳聋和脑梗死家族史。

体格检查结果：体温为36.7℃，心率为78次/分，呼吸频率为15次/分，收缩压为120 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa），舒张压为80 mmHg；神清气平，精神稍萎，反应迟钝；形体偏瘦，未见皮疹，未触及浅表淋巴结；双耳听力下降，双眼视力下降，眼球各方向活动正常，无眼震，瞳孔等大等圆（直径为0.3 cm，对光反应灵敏）；发音正常，无表情肌和舌肌瘫痪；双肺呼吸音清，心脏听诊无杂音；腹部平软，肝脾肋下未触及；四肢肌张力正常，肌力为Ⅴ级，四肢腱反射（＋），踝阵挛（—），病理征（—），脑膜刺激征（—），共济失调检查（—）。

实验室检查结果：血糖为2.72 mmol/L，糖化血红蛋白Alc为6.20％，血清乳酸水平为4.7 mmol/L（干化学法）；脑脊液常规检查结果正常，脑脊液蛋白为920.00 mg/L，氯化物为121.05 mmol/L，糖为3.39 mmol/L，乳酸为4.4 mmol/L；血清乳酸脱氢酶为213.1 U/L，血清肌酸激酶为25 U/L，血清肌酸激酶同工酶为8.98 U/L，血清肌红蛋白为27.16 μg/L。血常规、肝肾功能、甲状腺功能、血清肿瘤学标志物、性激素、抗核抗体、抗盐水可提取性核抗原抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体和人类免疫缺陷病毒抗体检测以及梅毒快速血浆反应素环状卡片试验和梅毒螺旋体明胶凝集试验均未见异常。

影像学检查结果：2016年10月18日头颅MRI平扫显示，双侧颞枕叶可见多发片状异常信号影，MRI T1加权像呈低信号影（图1A～1C），MRI T2加权像呈稍高信号影（图1D～1F），MRI弥散加权成像相应区域大脑皮质呈显著高信号影（图1G～1I）；双侧小脑半球萎缩伴脑沟增宽。2016年10月18日头颅磁共振波谱显示，病灶处N-乙酰门冬氨酸峰下降，肌酸峰和胆碱峰上升，并出现乳酸峰（图2A和2B）。

图1 1例36岁的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征男性患者头颅磁共振平扫图像（2016年10月18日）。A～C：T1加权像可见双侧颞枕叶皮质片状低信号影；D～F：T2加权像可见双侧颞枕叶皮质稍高信号影；G～I：弥散加权成像显示相应区域大脑皮质呈明显高信号影。总之，大脑皮质异常信号区不在同一脑血管支配区内，而是呈多灶性和不对称性分布。

肌电图检查结果：（1）肌源性疾病肌电图，可见被检肌波形陡直，多相电位增多；（2）周围神经病，感觉神经和运动神经均受累；（3）脑干听觉诱发电位和视觉诱发电位双侧波形均分化不清，提示双侧听觉和视觉通路均有传导障碍。

图2 1例36岁的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征男性患者头颅磁共振波谱分析结果（2016年10月18日）。A和B：N-乙酰门冬氨酸峰下降，肌酸峰和胆碱峰上升，并出现乳酸峰，提示病灶处乳酸堆积。

对本病例的诊断思路如下：患者此次发病以双眼视物模糊为主要症状，头颅MRI平扫显示双侧颞枕叶多发片状异常信号影，结合患者近3年来认知功能逐渐减退以及双耳感音神经性耳聋史，认为其症状和体征与影像学表现相吻合，病变位于大脑颞枕叶。关于病变性质，主要考虑为炎性、梗死性、自身免疫性、肿瘤性及肿瘤相关性。通过梳理实验室检查、影像学检查和肌电图检查结果，发现存在如下阳性结果：（1）脑脊液和血清乳酸水平增加（血清乳酸水平正常值为0.5～2.0 mmol/L，脑脊液中乳酸水平正常值为1.0～2.8 mmol/L）；（2）头颅MRI平扫显示病变部位与血管供血区域不一致；（3）肌电图检查结果提示肌源性肌病且累及周围神经和颅神经。由于该病的病变累及神经系统（包括中枢神经系统和周围神经系统）和肌肉组织，因此考虑为多系统疾病。根据患者体内乳酸水平升高、头颅MRI扫描显示的病变分布特点以及磁共振波谱分析发现的典型乳酸峰，最终考虑诊断为线粒体脑肌病中的一种临床表型——MELAS综合征。进一步行基因测序，发现tRNAm3243A＞G致病突变（约占21％），而A3243G是MELAS综合征最常见的突变基因。为了明确诊断，建议患者行肌肉活检病理检查，但遭到婉拒。此外，基于临床诊断，对患者的整个疾病过程重新进行审视，本课题组认为近3年来患者反复出现的认知功能下降与该病的反复颞叶损害发作有关，糖尿病亦是由线粒体功能障碍所致。这例患者最终被临床诊断为MELAS综合征。

住院期间给予大剂量维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B12、辅酶Q10、和三磷酸腺苷治疗，以改善线粒体代谢；丁苯酞联合疏血通治疗改善脑血流；监测血糖水平。治疗7 d后，患者自觉四肢乏力症状有所好转，于2017年10月23日出院。

出院后继续给予维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B12、辅酶Q10、三磷酸腺苷和丁苯酞维持治疗。随访至今，患者仍有反应迟钝、耳聋、视力减退、四肢乏力，但病情进展缓慢。

2 讨论

MELAS是一组临床少见的代谢性多系统疾病。1984年，首先由Pavlakis等[1]报道。80％的MELAS是 因 线 粒 体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）点突变后造成线粒体呼吸链功能缺陷和氧化磷酸化障碍后，继发无氧代谢增加、能量产生缺乏、自由基生产增多和乳酸堆积等一系列细胞功能障碍而导致的线粒体病，多为母系遗传，少数为散发病例[2]。

线粒体是体内除红细胞以外各类组织细胞的主要能量来源。人体的每一个细胞均含有数个至数千个线粒体，当突变型mtDNA数量达到一定的量（阈值）时，才足以引起器官或组织发生病变。阈值效应与细胞或组织的能量需求密切相关。肌肉、脑、心脏和胰腺等代谢旺盛、能量需求高的组织和器官更易受到突变型mtDNA的影响[3-4]。根据基因突变部位及累及器官的不同，线粒体疾病的临床表现多样，而MELAS综合征是其中一种常见的临床表型。目前已知MELAS综合征的基因突变热点区域是线粒体tRNALeu（UUR）基因[5]。在该基因上已发现5个异质性突变与MELAS综合征相关[6]，包括A3243G、T3271C、T3291C、C3256T和A3260G等；其中，最常见的是A3243G突变，约占全部突变的60％～80％，其突变频率约为1∶15 000[7]，其次是T3271C，约占全部突变的10％。

近年来，国内外对MELAS综合征的临床报道逐渐增多，但国内尚无有关该疾病发病率的研究报道。临床上，MELAS综合征多见于青少年和成人，其发病年龄一般在45岁以下，尤以5～15岁最为好发，且以女性患者居多[8]。卒中样发作是MELAS综合征的核心症状，病灶好发于枕叶、顶叶或颞叶，因此通常表现为失语、听力障碍、偏盲、皮质盲和意识障碍，上述症状可反复发作。目前尚未明确卒中样发作的机制，一般认为可能与线粒体细胞病、线粒体血管病和神经元超兴奋等机制有关[9-10]。肌病症状也是MELAS综合征的常见症状，运动不耐受发生率可高达93％，肌力减弱发生率亦高达89％[11]。MELAS综合征患者的认知和行为功能障碍以及精神症状的发生率较高，因此被称为线粒体痴呆或线粒体精神行为障碍，其精神症状多表现为焦虑、抑郁，还可出现幻觉、迫害妄想以及偏执狂，甚至可以出现持续性的人格改变[11]。其他常见的MELAS综合征神经系统症状还包括癫痫、偏头痛伴呕吐和感音神经性耳聋等。MELAS综合征是一种全身性的系统性代谢病，并存在广泛的神经系统外损害，可累及心脏、肾脏、内分泌系统和皮肤等而引发一系列的相关疾病表现。

2002年，Lizuka等[12]提出了MELAS综合征临床诊断标准：（1）临床上至少有1次卒中样发作；（2）急性期计算机断层摄影术（computed tomography，CT）或MRI图像上可见与临床表现相关的病灶；（3）脑脊液乳酸水平升高；（4）肌肉活检组织改良Gomori三色染色可见碎样红纤维，琥铂酸脱氢酶染色可见强阳性血管。符合前3条诊断标准，可进行临床诊断；符合全部4条诊断标准，可确诊为MELAS综合征。

MELAS综合征是一种多系统疾病，但因其临床表现复杂多样，尤其是首次发病的患者往往缺乏MELAS综合征的典型特征和疾病的动态特点，因此临床诊断仍较为困难，常常被误诊为血管性脑梗死、病毒性脑炎和自身免疫性脑炎等。

MELAS综合征的鉴别诊断要点归纳如下（表1）。首先，MELAS综合征通常以卒中样发作为临床表现，酷似血管性脑梗死，因此在临床上常被误诊。血管性脑梗死大多发生于中老年人，且多有危险因素，如高血压、糖尿病、心律失常和瓣膜性心脏病等；儿童或青少年脑梗死常由血管炎引起，其临床表现因受累部位不同而有所差别，常见的临床表现包括偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍、共济失调和意识障碍等。血管性脑梗死影像学特征表现为受累病变常位于同一血管支配区，病变信号演变存在一定的规律性，在梗死后常出现血流的过度灌注，亚急性期增强扫描常显示有明显的脑回样强化；MRA或CT血管造影常可见大血管狭窄或闭塞[13]。MELAS综合征的病灶则好发于枕叶、顶叶或颞叶，一般局限于皮质及皮质下白质区，故临床上常可见偏盲、皮质盲，少数累及基底节区、丘脑、小脑、脑干及额叶，影像学图像上可见呈脑回样异常信号影[8]；此外，MELAS综合征的病灶趋向于多灶性、不对称性分布和游走性，多发病变通常并不位于同一血管支配区，增强扫描多不显示强化，或仅见轻度沿病变脑回分布的线样强化；MRA不常见大血管狭窄或闭塞，有时可见末梢血管增多[13]；病变可在短期内进展或好转，具有可逆性。

表1 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis,and stroke-like episode，MELAS）综合征与血管性脑梗死和病毒性脑炎的鉴别诊断要点

其次，以癫痫、头痛和意识障碍为发病特点的MELAS综合征常被误诊为病毒性脑炎。单纯疱疹病毒脑炎是中枢神经系统最常见的病毒感染性疾病，大多急性起病，有头痛、发热和脑膜刺激征等前驱症状，常累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，呈对称性，且很少跨叶；MRI图像表现为稍长T1及稍长T2信号，发病早期弥散加权成像显示明显的高信号影，表观弥散系数图呈低信号影，且随着时间的延长，弥散加权成像信号减弱。脑脊液检查无法鉴别MELAS综合征与病毒性脑炎，确诊须依赖于病原学检查。实时、定量聚合酶链反应检测病原体是诊断单纯疱疹病毒脑炎的一种敏感度和特异度均较高的可靠方法[14]。此外，单纯疱疹病毒脑炎患者治愈后不会复发；而MELAS综合征有反复发作和缓解的特点。因此，通过动态观察病程，可有助于鉴别诊断。

自身免疫性脑炎可以表现为认知障碍、精神或行为异常和癫痫发作，通常以亚急性起病，病情逐渐加重，病程中病情亦可暂时缓解[15]。自身免疫性脑炎典型的影像学表现通常包括海马和杏仁体等边缘系统受累，且符合双侧而非单侧边缘系统受累表现[16-17]，并且可以检测出相关的特异性抗体。目前已知的自身免疫性脑炎有13种之多，其中以抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体脑炎最为常见。尽管自身免疫性脑炎的临床症状与MELAS综合征的临床症状相似，但是基于影像学特征性表现和特异性抗体检测有助于鉴别诊断。

众所周知，肌肉活检和基因检测是MELAS综合征的经典诊断方法，但因受到医院条件和医疗费用等因素的限制而难以普及。研究表明，MELAS综合征的影像学表现具有特征性，可能为该病的早期诊断提供线索。Aurangzeb等[18]发现，30％～70％的MELAS综合征患者的头颅CT平扫可见基底节区对称性钙化，因此基底节区对称性钙化可能是MELAS综合征的早期征象。不过，需要注意的是，基底节区对称性钙化也可见于生理性钙化、甲状旁腺功能减退、Fahr综合征和结节性硬化等，应注意鉴别[19]。Sofou等[20]报道，MELAS综合征患者急性期主要表现为血管源性水肿，因此MRI弥散加权成像和表观弥散系数图显示为高信号影，这与高乳酸血症导致血管通透性增加有关；慢性期则主要表现为细胞毒性水肿，弥散加权成像显示为高信号影，表观弥散系数图显示为低信号影；亚急性期则表现为弥散加权成像和表观弥散系数图上高信号影与低信号影并存。上述影像学表现与脑梗死急性期只存在细胞毒性水肿不同，可为早期诊断提供依据。磁共振波谱可以反映脑细胞的代谢情况。MELAS综合征由于线粒体基因缺陷而导致代谢异常，致使组织细胞内出现乳酸堆积。磁共振波谱可见病灶区和脑脊液中乳酸水平升高而出现较典型的乳酸盐峰。吴世陶等[21]报道，使用常规MRI序列和弥散加权成像均未显示出病灶区域，但通过磁共振波谱发现了乳酸峰的升高，由此说明应用磁共振波谱能够早期发现MELAS综合征患者脑组织线粒体的代谢异常，有助于早期诊断。

总之，MELAS综合征的临床表现复杂多样，远期预后较差，死亡率较高，因此早期诊断和治疗对于改善患者的预后和生活质量均具有重要的临床意义。只有掌握该病的诊断要点，同时结合临床症状、神经影像学、病理学和基因检测，并在工作中不断累积相关临床经验，才能作出正确的诊断，从而降低误诊率。

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Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode syndrome: A case report and literature review

HE Munan1, QIN Baofeng1, GONG Fan1, LI Shaokang2, YU Xiaofei1, GUO Yongmei1
1. Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203, China
2. Department of Acupuncture, Second People’s Hospital of Yantian District, Shenzhen 518083, Guangdong Province, China

Objective: To improve the understanding of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode (MELAS) symdrom in clinical practice.

Methods: The clinical manifestations, diagnosis and treatment of one case with MELAS syndrome were reported. The pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatmentof MELAS syndrome were discussed based on literature review.

GUO Yongmei

E-MAIL ADDRESS

yongmeiguo@126.com

Results: MELAS syndrome is a type of mitochondrial disease that mainly involves brain and muscle tissues and is associated with stroke-like episodes. It should be clinically differentiated from encephalitis and cerebral infarction. Early diagnosis and treatment can help prevent further development of the disease.

Conclusion: The clinical manifestations of MELAS syndrome are complex and diverse. The long-term prognosis is poor and the mortality rate is high. Therefore, early diagnosis and treatment are of important clinical significance for improving the prognosis and quality of life of the patients with MELAS syndrome.

Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode; Stroke-like episode; Differential diagnosis

May 5, 2017; accepted for publication June 10, 2017

Copyright © 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

10.12022/jnnr.2017-0012

上海市卫生和计划生育委员会中医药科研基金资助项目（编号：2012L021A）；上海市中医药事业发展3年行动计划高级中西医结合人才培养项目（编号：ZY3-RCPY-4-2019）；上海市第3批优势专科中医脑病项目（编号：ZYSNXD-YL-YSZK004）

FUNDING/SUPPORT: Traditional Chinese Medicine Research Fund of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (No. 2012L021A); Shanghai Senior Integrated Medicine Talents Training Program of Three-year Action Plan of Traditional Chinese Medicine (No. ZY3-RCPY-4-2019); Traditional Chinese Medicine Encephalopathy Project of Shanghai Third Batch of Superior Specialized Subjects(No. ZYSNXD-YL-YSZK004)

CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

何木楠, 秦保锋, 龚 帆, 等. 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征：1例报告及文献复习[J]. 神经病学与神经康复学杂志,2017, 13(2):91-97.