不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效比较

贾小红，张 倩，高红霞，樊 珺

(开封市儿童医院儿童保健科，河南 开封 475000)

不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效比较

贾小红*，张 倩，高红霞，樊 珺

(开封市儿童医院儿童保健科，河南 开封 475000)

目的：探讨不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效及安全性。方法：选取开封市儿童医院收治的原发性呼吸暂停早产儿278例，采用随机数字表法分为枸橼酸咖啡因高剂量组与枸橼酸咖啡因低剂量组，每组139例。高剂量组患儿给予枸橼酸咖啡因初始剂量20 mg/kg，维持剂量15 mg/kg；低剂量组患儿给予枸橼酸咖啡因初始剂量20 mg/kg，维持剂量5 mg/kg。观察并比较两组患儿的临床疗效，住院时间，慢性肺病、院内死亡、并发症及不良反应发生率。结果：枸橼酸咖啡因治疗期间，高剂量组患儿呼吸暂停次数显著少于低剂量组[(10.8±2.9)次 vs.(18.2±3.6)次]、撤机成功率显著高于低剂量组[84.9%(118/139) vs. 69.8%(97/139)]、总有效率显著高于低剂量组[82.0%(114/139) vs. 61.2%(85/139)]，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患儿院内死亡率、其他并发症发生率、慢性肺病发病率与住院时间等预后指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患儿心动过速、喂养困难、消化紊乱、烦躁不安等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：枸橼酸咖啡因首剂量20 mg/kg、每日维持剂量15 mg/kg治疗早产儿原发性呼吸暂停，安全性好，疗效高。

呼吸暂停； 早产儿； 枸橼酸咖啡因； 疗效

早产儿原发性呼吸暂停会引起患儿发生心动过缓或低氧血症，并进一步增加患儿神经系统发育异常、脑室内出血与脑积水的发生风险[1]。胎龄34～35周早产儿的原发性呼吸暂停发生率为7%，胎龄30～32周早产儿发生率为50%，而体质量<1 kg或胎龄<29周早产儿发生率约为100%。枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效非常显著，但目前枸橼酸咖啡因的用药剂量还没有标准化[2-3]。研究结果表明，高剂量枸橼酸咖啡因治疗可以显著降低早产儿原发性呼吸暂停发生率，但同时也会造成患儿发生心动过速等不良反应[4]。因此，本研究采用前瞻性、双盲、对照试验，评估不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年2月—2017年1月于开封市儿童医院(以下简称“我院”)妇产科治疗的原发性呼吸暂停早产儿278例，其中男性148例，女性130例；平均胎龄(30.0±3.2)周；平均体质量(1 248±349)g。诊断标准：早产儿呼吸暂停时间>20 s，或呼吸暂停时间<20 s但肌张力低下、血氧饱和度降低、出现青紫或心率<100次/min。纳入标准：患儿符合上述原发性呼吸暂停诊断标准；胎龄<32周的早产儿。排除标准：先天性染色体异常或先天畸形患儿；有原发性肺部疾病、代谢性疾病、严重感染、阻塞性呼吸暂停或中枢神经系统疾病患儿。本研究经过我院医学伦理委员会批准，患儿家属均签署了知情同意书。采用随机数字表法将患儿分为枸橼酸咖啡因治疗高剂量组与低剂量组，每组139例。高剂量组患儿中，男性80例，女性59例；平均胎龄(30.0±2.8)周；平均体质量(1 273±307) g；平均Apgar评分(5.5±0.8)分。低剂量组患儿中，男性68例，女性71例；平均胎龄(29.9±3.5)周；平均体质量(1 248±349) g；平均Apgar评分(5.2±0.7)分。两组患儿性别、胎龄、体质量、Apgar评分等一般资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

将早产儿置于暖箱内，进行心电监护。当呼吸暂停时，托起患儿背部，刺激患儿足底，供氧并保持患儿呼吸道畅通。给予患儿枸橼酸咖啡因注射液(规格：1 ml ∶20 mg)静脉滴注，高剂量组初始剂量20 mg/kg、维持剂量15 mg/kg，低剂量组初始剂量20 mg/kg、维持剂量5 mg/kg，1日1次，在呼吸暂停停止7 d后停止用药。如在治疗期间患儿呼吸暂停频繁发生，则对其采用呼吸机治疗或经鼻持续正压通气治疗。

1.3 观察指标与疗效评定标准

(1)比较两组患儿的治疗效果，包括用药期间呼吸暂停次数、撤机成功率、机械通气时间、给氧治疗时间。撤机成功指枸橼酸咖啡因治疗48 h内成功撤机，或治疗期间未使用呼吸中枢兴奋药，或治疗期间未使用机械通气治疗。枸橼酸咖啡因治疗48 h内呼吸暂停次数<1日3次，或撤机成功，患儿呼吸节律正常，则说明治疗有效。(2)观察患儿的临床预后，包括住院时间、慢性肺病、院内死亡与并发症(脑室内出血、视网膜病变等)。(3)观察患儿的不良反应，包括心动过速(心率>180次/min)、喂养困难、消化紊乱、烦躁不安等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较

枸橼酸咖啡因治疗期间，高剂量组患儿呼吸暂停次数显著低于低剂量组、撤机成功患儿率显著高于低剂量组、治疗有效率显著高于低剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患儿机械通气时间、给氧治疗时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗效果比较Tab 1 Comparison of efficacy between two groups

2.2 两组患儿预后比较

两组患者住院时间、慢性肺病发病率、院内死亡率、其他并发症(脑室内出血、视网膜病变)发生率等预后指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患儿预后比较Tab 2 Comparison of prognosis between two groups

2.3 两组患儿不良反应发生情况比较

低剂量组与高剂量组患儿心动过速[9.4%(13/139)vs.11.5%(16/139)]、喂养困难[10.8%(15/139)vs.8.6%(12/139)]、消化紊乱[5.8%(8/139)vs.10.1%(14/139)]、烦躁不安[7.2%(10/139)vs.11.5%(16/139)]等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

原发性呼吸暂停是早产儿的多发疾病，极低出生体质量早产儿原发性呼吸暂停发生率接近100%。长时间呼吸暂停会导致早产儿脏器或脑发生缺氧性损伤，甚至猝死。在早产儿1岁时，呼吸暂停对患儿神经发育的影响显著。给予原发性呼吸暂停早产儿进行迅速有效的治疗措施，能显著降低患儿的病死率与伤残率，而药物治疗是控制早产儿原发性呼吸暂停的重要方法[5-7]。

早产儿原发性呼吸暂停的发病机制还不明确，目前认为与早产儿多种神经递质(如β-内啡肽、腺苷及γ-氨基丁酸)的抑制性调节剂呼吸中枢发育不完善相关。与氨茶碱类药物的作用机制相似，枸橼酸咖啡因可以改善患儿的呼吸肌功能、阻断腺苷受体及刺激呼吸中枢[8-10]。但与氨茶碱类药物比较，枸橼酸咖啡因的疗效更可靠、喂养不耐受等不良反应更少、药物半衰期更长、肠道吸收率更高、增加膈肌收缩力的作用更加显著，枸橼酸咖啡因目前已成为治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物[11]。

虽然枸橼酸咖啡因的疗效和安全性已经明确，但其用于治疗早产儿原发性呼吸暂停的剂量还没有进行标准化[12]。研究结果表明，将枸橼酸咖啡因的维持剂量由5 mg/(kg·d)增至20 mg/(kg·d)，不会对患儿的耐受造成影响，甚至将枸橼酸咖啡因的维持剂量增至30 mg/(kg·d)也没有降低治疗的安全性。枸橼酸咖啡因的高首剂量可比低剂量获得更高的短期疗效。而Mohammed等[13]研究结果显示，与低剂量枸橼酸咖啡因比较，使用高剂量枸橼酸咖啡因患儿心动过速等不良反应发生率更高。以上表明，枸橼酸咖啡因治疗的剂量安全范围大，高剂量枸橼酸咖啡因治疗可以显著降低患儿呼吸暂停的发生率，但不良反应发生率会升高。参照以往的研究，本研究折中选择了两种剂量枸橼酸咖啡因进行评估，以期发现在疗效提高的同时不良反应得到降低的理想的枸橼酸咖啡因剂量。本研究中低剂量是在我院诊治中常用剂量，两组患儿的首剂量相同，而高剂量组患儿的维持剂量从低剂量组的5 mg/(kg·d)增至15 mg/(kg·d)。

本研究结果显示，高剂量组患儿治疗有效率显著高于低剂量组，差异有统计学意义(χ2=14.872，P<0.001)，提示适当提高枸橼酸咖啡因的维持剂量可以显著提高疗效。另外，高维持剂量还显著提高了患儿撤机成功率、显著减少了呼吸暂停发生次数。但本研究中，两组患儿的给氧治疗时间与机械通气时间的差异无统计学意义(P>0.05)，这一结果与Steer等[14]研究结果不一致，其原因可能与Steer等[15]的研究中枸橼酸咖啡因维持剂量较高[20 mg/(kg·d)]有关。本研究结果还显示，两组患儿院内死亡率、其他并发症(脑室内出血、视网膜病变)发生率、慢性肺病发病率与住院时间等预后指标的差异无统计学意义(P>0.05)。以上数据提示，本研究应用的高剂量枸橼酸咖啡因不会影响患儿的临床预后。本研究中，两组患儿心动过速不良反应的发生率差异无统计学意义(P>0.05)；两组患儿其他不良反应包括喂养困难、消化紊乱、烦躁不安等的发生率的差异也均无统计学意义(P>0.05)。表明枸橼酸咖啡因高剂量不会引发较多的不良反应。

综上所述，枸橼酸咖啡因首剂量20 mg/kg、每日维持剂量15 mg/kg治疗早产儿原发性呼吸暂停，可以显著提高治疗效果，且不会增加不良反应，安全、有效。

[1]何舒婕，丁国芳.早产儿呼吸暂停的管理[J].中国新生儿科杂志，2015，30(2)：155-158.

[2]Armanian AM，Iranpour R，Faghihian E，etal.Caffeine Admini-stration to Prevent Apnea in Very Premature Infants[J].Pediatr Neonatol，2016，57(5)：408-412.

[3]Doyle J，Davidson D，Katz S，etal.Apnea of prematurity and caffeine pharmacokinetics：potential impact on hospital discharge[J].J Perinatol，2016，36(2)：141-144.

[4]Maitre NL，Chan J，Stark AR，etal.Effects of caffeine treatment for apnea of prematurity on cortical speech-sound differentiation in preterm infants[J].J Child Neurol，2015，30(3)：307-313.

[5]杜立中.早产儿呼吸暂停的药物治疗[J].中国实用儿科杂志，2015，30(2)：88-92.

[6]唐晓艳，王丹华.咖啡因在新生儿中的应用进展[J].中国新生儿科杂志，2014，29(5)：343-346.

[7]许景林，林贵第，王瑞泉，等.枸橼酸咖啡因对原发性呼吸暂停早产儿的疗效研究[J].中国小儿急救医学，2015，22(4)：262-265.

[8]徐景武，武兆磊，陈泳涛，等.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停临床应用观察[J].中国新生儿科杂志，2015，30(3)：215-217.

[9]李文斌，常立文，刘伟，等.氨茶碱联合纳洛酮防治早产儿呼吸暂停与枸橼酸咖啡因疗效比较[J].中华实用儿科临床杂志，2014，29(18)：1381-1384.

[10] Di Fiore JM，Martin RJ，GaudaEB.Apnea of prematurity—perfect storm[J].RespirPhysiolNeurobiol，2013，189(2)：213-222.

[11] Gerull R，Manser H，Küster H，etal.Increase of caffeine and decrease of corticosteroids for extremely low-birthweight infants with respiratory failure from 1997 to 2011[J].ActaPaediatr，2013，102(12)：1154-1159.

[12] 王洪蓉.早产儿原发性呼吸暂停的预防措施探讨[J].现代中西医结合杂志，2007，16(21)：3004-3005.

[13] Mohammed S，Nour I，Slmbaan AE，et al.High versus low-dose caffeine for apnea of prematurity：a randomized controlled trial[J].Eur J Pediatr，2015，174(7)：949-956.

[14] Steer PA，Flenady VJ，Shearman A，etal.Periextubation caffeine in pretenn neonates：a randomized dose response trial[J].J Paediatr Child Health，2003，39(7)：511-515．

[15] Steer P，Flenady V，Shearman A，etal.High-dose caffeine citrate for extubafion of preterm infants：a randomised controlled trial[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89(6)：F499-F503．

Comparison on Efficacy of Different Doses of Caffeine in Treatment of Primary Apnea in Premature Infants

JIA Xiaohong, ZHANG Qian, GAO Hongxia, FAN Jun

(Dept.of Children Health Care, Kaifeng Children’s Hospital, Henan Kaifeng 475000, China)

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of different doses of caffeine in treatment of primary apnea in premature infants. METHODS: 278 premature infants with primary apnea admitted into Kaifeng Children’s Hospital were extracted to be divide into high-dose caffeine group and low-dose caffeine group via the random number table, with 139 cases in each. The high-dose caffeine group was treated with initial dose 20 mg/kg, maintenance dose 15 mg/kg, while the low-dose caffeine group

initial dose 20 mg/kg, maintenance dose 5 mg/kg. The clinical efficacy, length of hospital, chronic pulmonary disease, hospital death, and incidence of complications and adverse drug reactions of two groups were observed and compared. RESULTS: During treatment, the number of apnea in the high-dose group was significantly lower than that in the low-dose group[(10.8±2.9) times vs.(18.2±3.6) times], yet the success rate of ventilator was significantly higher than that of low-dose group[84.9%(118/139) vs. 69.8%(97/139)], and the total effective rate was significantly higher than that of low-dose group[82.0%(114/139) vs. 61.2%(85/139)], with statistically significant difference(P<0.05). There was no statistically significant difference between two groups in death rate, other complications, incidence of chronic lung disease and length of hospital, etc(P>0.05). In addition, the difference was not statistically significant in the incidence of adverse drug reactions as tachycardia, feeding intolerance, digestive disorder and dysphoria(P>0.05). CONCLUSIONS: Initial dose 20mg/kg, maintenance dose 15 mg/kg of caffeine in treatment of primary apnea in premature infants has high safety and remarkable efficacy.

Apnea; Premature infants; Caffeine; Efficacy

R971

A

1672-2124(2017)05-0658-03

2017-03-10)

*副主任医师。研究方向：儿童保健。E-mail：jiaxiaohonghn@sina.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.031