588例药品不良反应报告

吕海燕，陈彬彬，徐象珍

(厦门市仙岳医院药学部，福建 厦门 361012)

588例药品不良反应报告

吕海燕*，陈彬彬，徐象珍

(厦门市仙岳医院药学部，福建 厦门 361012)

目的:了解厦门市仙岳医院(以下简称“我院”)药品不良反应(dverse drug reaction，ADR)的发生情况、特点及规律，以促进临床合理用药，提高药物治疗的安全性。方法:利用全国药品不良反应监测网络管理平台，对我院2014年7月—2016年6月588例ADR报告中患者的年龄与性别、药物种类、累及器官和(或)系统及临床表现等方面进行回顾性分析。结果: 588例ADR报告中，一般的ADR 577例(占98.13%)，其中新的一般的ADR 89例(占15.14%)；严重的ADR 11例(占1.87%)，无死亡病例。男性患者311例(占52.89%)，女性患者277例(占47.11%)，男性多发于21～40岁，女性则多发于41～50岁。神经系统用药引起的ADR 为539例(占91.67%)，其他药物为49例(抗菌药物4例)。引发ADR病例数排序居前20位的药品中，除丙泊酚外，其他均为神经系统用药，居前3位的药品分别为奥氮平、利培酮、氯氮平，三者均为非经典抗精神病药，此类药物所致ADR最为多见(408例，占69.39%)，其中严重的ADR 7例，主要累及外周神经系统。经典抗精神病药、抗抑郁药、抗癫痫药所致ADR病例数较少。结论:精神专科医院应加强对ADR的监测，加强合理用药监管，保证患者用药安全。

药品不良反应； 抗精神病药； 分析

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是患者在使用某种药物正常用法与用量治疗疾病时出现的与治疗目的无关的有害反应。近年来，关于ADR的报告不断增多，引起越来越多的关注。厦门市仙岳医院(以下简称“我院”)是一家精神病专科医院，抗精神病药应用较多，故抗精神病药所致ADR也较为常见，现对我院ADR报告进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

收集2014年7月1日—2016年6月30日我院上报至国家药品不良反应监测中心的588例ADR的有效报告，采用回顾性分析方法，对发生ADR患者的性别、年龄和药品种类、ADR临床表现等进行分析。

2 结果

2.1 ADR的类型分布

588例ADR报告中，一般的ADR 577例(占98.13%)，其中新的一般的ADR 89例(占15.14%)；严重的ADR 11例(占1.87%)，无死亡病例。

2.2 发生ADR患者的性别与年龄分布

588例ADR报告中，男性311例(占52.89%)，女性

277例(47.11%)。男性多发于21～40岁，女性则多发于41～50岁。

2.3 引起ADR的药物种类分布

588例ADR报告中，神经系统用药所致ADR 539例(占91.67%)，其他药物49例(占8.33%)。引发ADR病例数排序居前20位的药品中，除丙泊酚外，其他均为神经系统用药，见图1。

图1 引发ADR病例数排序居前20位的药品Fig 1 Top 20 ADR-inducing drugs

2.4 抗精神病药所致ADR累及系统和(或)器官及其临床表现

2.4.1 经典抗精神病药：经典抗精神病药所致的ADR较少(28例)，主要表现为锥体外系反应，同时，以催乳素升高、溢乳为主要表现的内分泌系统损害和以便秘、肠梗阻为主要表现的胃肠道损害也较为常见。其中，新的ADR 3例，分别为氟哌啶醇片引起的麻痹性肠梗阻、氟哌啶醇注射液引起的尿潴留和氯丙嗪片引起的消化道溃疡出血及肠梗阻；严重的ADR 1例，为氯丙嗪导致的1例严重的抗精神病恶性综合征。经典抗精神病药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现见表1。

2.4.2 非经典抗精神病药：引发ADR病例数排序居前20位的药品中，居前3位的药品分别为奥氮平、利培酮、氯氮平，三者均为非经典抗精神病药。此类药物所致ADR最为多见(408例，占69.39%；严重的ADR 7例)。患者主要表现为锥体外系反应，但与经典抗精神病药比较，非经典抗精神病药所致锥体外系反应的病例数明显减少；其次表现为代谢异常(如体质量增加)和心血管系统ADR(如心动过速、心律失常、QT间期延长等)，见表2。

2.5 抗抑郁药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现抗抑郁药所致ADR较少(43例，占7.31%)，累及器官

表1 经典抗精神病药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现(例)Tab 1 ADR involved organs and (or) systems caused by typical antipsychotic drugs and clinical manifestations (cases)

和(或)系统主要集中在神经系统和胃肠道，见表3。

2.6 抗癫痫药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现

抗癫痫药为心境稳定剂，其引发的ADR主要有皮疹、血小板计数降低和肝功能异常等(尤其以丙戊酸钠常见)；其他药物如碳酸锂引发的ADR主要为内分泌系统损害，尤以甲状腺功能减退较为多见；另外，便秘、肠梗阻、口干、嗜睡等也有发生，见表4。

2.7 其他药物所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现

其他药物所致ADR共49例，ADR病例数排序居前3位的

表2 非经典抗精神病药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现(例)Tab 2 ADR involved organs and (or) systems caused by atypical antipsychotic drugs and clinical manifestations(cases)

注：因同一ADR可累及多个器官和(或)系统，故总例次数>408

Note： several organs and (or) systems could be involved by one ADR, therefore the total number of cases >408

表3 抗抑郁药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现(例)Tab 3 ADR involved organs and (or) systems caused by antidepressant drugs and clinical manifestations (cases)

表4 抗癫痫药所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现(例)Tab 4 ADR involved organs and (or) systems caused by mood stabilizers and clinical manifestations(cases)

药物种类分别为镇定安眠药(19例)、抗老年痴呆药(6例)、抗菌药物(4例)。镇定安眠药的不良反应多为过度镇静所致嗜睡、疲乏、头晕等；抗菌药物引起的ADR多为轻度过敏反应，如皮肤瘙痒，无严重的ADR发生。但发现1例参芎注射液致严重的ADR(过敏性休克)，临床需引起关注。

3 讨论

3.1 经典与非经典抗精神病药所致ADR

我院588例ADR报告中，奥氮平、利培酮、氯氮平等非经典抗精神病药引发的ADR病例数较多，约占ADR总病例数的2/3。这主要与我院为精神专科医院，临床上非经典抗精神病药的应用量较大有关。我院抗精神病药所致ADR中，有1例由氯丙嗪引起的严重的ADR，即恶性综合征。恶性综合征是抗精神病药最为严重的ADR，一般在服药数小时或数日内出现，临床上主要表现为高热、肌紧张、自主神经系统紊乱、意识障碍等。分析其原因，除与抗精神病药阻断多巴胺D2受体有关外，也与神经末梢交感神经机能及γ-氨基丁酸、氨基酸等系统出现异常有密切关系[1]。

经典抗精神病药的临床应用较少，其所致ADR主要表现为锥体外系反应，分析其原因主要与经典抗精神病药阻断黑质纹状体D2受体有关。当抗精神病药与纹状体内多巴胺D2受体结合率达到75～80%以上时便会引起锥体外系反应，而药物需要与脑内多巴胺D受体结合率达到70%左右才会产生抗精神病作用，因此，抗精神病药的锥体外系ADR极为常见[2]。

本调查中可见，我院非经典抗精神病药所致锥体外系反应较经典抗精神病药病例数少，“多巴胺快速解离学说”可用来解释以上现象[3]。“多巴胺快速解离学说”认为，经典抗精神病药和非经典抗精神病药与黑质纹状体多巴胺D2受体的结合紧密程度不同，经典抗精神病药与D2受体结合较为紧密，而非经典抗精神病药与D2受体结合后能迅速解离。因此，处于解离间隙的非经典抗精神病药使得自体性多巴胺短暂而快速地释放，使生理作用内的多巴胺得以保持而未完全阻断[4]。

与经典抗精神病药比较，非经典抗精神病药出现代谢异常的概率增加，这可能与非经典抗精神病药阻断组胺H1受体和5-羟色胺2c受体有关。其中，奥氮平增加体质量的作用最强，相关研究对使用奥氮平治疗的患者进行了为期1年的随访，发现79%的患者出现体质量增加[5]。另有研究结果显示，奥氮平所致患者体质量的增加可能与其对组胺H1受体的强阻断作用相关，女性患者体质量增加程度大于男性[6]。因此，在临床使用奥氮平时应密切关注女性患者的体质量变化。

与经典抗精神病药比较，非经典抗精神病药引起的循环系统ADR较明显，患者主要表现为心率加快和QT间期延长。一些抗精神病药如氯丙嗪可以拮抗α2肾上腺受体，可能阻断突触前α2肾上腺受体，增加交感神经活性，间接激活心脏的β肾上腺能受体，引起心率加快[7]。氯氮平对毒蕈碱M2受体的亲和力较其他同类抗精神病药强(氯氮平=奥氮平>喹硫平>齐拉西酮>阿立哌唑=利培酮)，在临床上也最易引起心率加快，故有研究认为，抗精神病药引起的心率增加可能为心脏M2胆碱受体阻断所致[8]。抗精神病药引起的自主神经失调也会导致心率变异性降低，因此研究认为，自主神经失调可能是导致心脏传导异常的一个重要原因。动物实验结果显示，阿立哌唑可引起心率加快，导致心脏复极化的时间延长，可能是抗精神病药导致QT间期延长的原因[9-10]。

3.2 抗抑郁药所致ADR

本调查中可见，抗抑郁药所致ADR的病例数较少，可能原因与新型抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)及选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI)的广泛应用有关。SSRI和SNRI在保持经典抗抑郁药疗效的同时，显著减少了由于作用于其他受体而出现的ADR。研究结果显示，与经典的三环类抗抑郁药比较，SSRI对于重症抑郁症的疗效较好，药理作用上有高度的选择性[仅对5-羟色胺和(或)去甲肾上腺素受体起作用，对H受体和M受体影响较小]，可明显减轻对心血管系统的损害，并可减少困倦和疲劳、体质量增加等ADR的发生概率，且其临床应用的安全范围较三环类药物广泛[ 11-12]。

3.3 抗癫痫药所致ADR

本调查中可见，抗癫痫药中，丙戊酸钠所致ADR最为常见，这与其作为抗癫痫的一线用药、广泛用于临床有关。丙戊酸钠所致ADR主要为血脂异常、体质量增加。其机制为丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环磷酸腺苷合成，从而抑制脂肪分解、增加体质量。同时，丙戊酸钠所致皮肤损害也较为常见，主要与其通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环磷酸腺苷合成，进而抑制发根代谢有关；其肝损害则与其体内活性代谢产物有关。

3.4 其他药物所致ADR

本调查中可见，除抗精神病药所致ADR外，亦有少数其他药物所致ADR，均与精神疾病相关，多为一般的ADR。 其中，较为特殊的为醋酸泼尼松片引起1例双相情感障碍的严重的ADR。糖皮质激素导致精神障碍的机制较复杂，相关研究较少，KENNA等[13]认为可能与糖皮质激素影响脑内多巴胺和乙酰胆碱系统、抑制5-羟色胺的释放及对海马神经元的毒性有关。

综上所述，ADR的发生与多种因素相关。近年来，我院加强了关于ADR的宣传，并对医务人员进行培训，积极报告ADR，使ADR的报告数量逐年增加。ADR监测属于长期工作，应坚持开展，以加强药品管理，提高临床合理用药水平；临床药师应发挥自身优势，加强药学监护，加强精神科超说明书用药管理[14-15]；医师、护师、药师应多方合作，做好ADR的监测工作，及时呈报ADR，降低因ADR所致的医疗风险。

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588 Cases of Adverse Drug Reaction Reports

LYU Haiyan, CHEN Binbin, XU Xiangzhen

(Dept.of Pharmacy, Xiamen Xianyue Hospital, Fujian Xiamen 361012, China)

OBJECTIVE：To investigate the characteristics and regularity of adverse drug reactions (ADR) in Xiamen Xianyue Hospital (hereinafter referred to as “our hospital”), so as to promote clinical rational medication and improve medication safety. METHODS: With the help of the Nationwide Adverse Drug Reaction Monitoring Network, 588 cases of ADR reports in our hospital from Jul. 2014 to Jun. 2016 were retrospectively analyzed in terms of patients’ age and gender, categories of drugs, ADR involved organs and (or) systems， and clinical manifestations. RESULTS: Among the 588 cases of ADR, 577 cases were common ADR (98.13%), with 89 cases of new ADR (15.14%) and 11 cases of severe ADR (1.87%), no death reports. 311 cases were male patients (52.89%) with mostly aged 21-40 years, and 277 cases were females (47.11%) with mostly aged 41-50 years.539 cases of ADR (91.67%) were caused by psychotropic drugs, of the rest 49 cases, 4 cases were caused by antibacterial drugs. Among the top 20 ADR-reducing drugs, all of them were psychotropic drugs except for propofol; the top 3 were respectively olanzapine, risperidone and clozapine, all three were atypical antipsychotic drugs. 408 cases of ADR (69.39%) were caused by antipsychotic drugs, with 7 cases were severe ADR, mostly involved peripheral nervous system. Typical antipsychotic drugs, antidepressant and psychotropic drugs caused less ADR. CONCLUSIONS: Psychiatric hospitals should pay more attention to ADR, reinforce rational drug application and ensure patients’ safe medication.

Adverse drug reactions; Antipsychotic drug; Analysis

R969.3

A

1672-2124(2017)05-0690-04

2017-01-22)

*药师。研究方向：精神药理学。E-mail: lvhyhi@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.041