帕金森病与疲劳

李蒙燕 张惠丽 郑 浩

广州市第一人民医院神经科 广州 510180

帕金森病与疲劳

李蒙燕 张惠丽 郑 浩

广州市第一人民医院神经科 广州 510180

目的 探讨异质性帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者出现疲劳的临床特征及疲劳与运动及非运动症状的关联，明确症状的归属，以期寻找缓解症状的治疗方法。方法 连续收集2014-04-2016-06就诊于广州市第一人民医院神经科运动障碍疾病门诊及住院的144例PD患者的病历资料，按帕金森病异质分组原则分组，全部患者采用疲劳严重程度(fatigue severity scale，FSS)和疲劳量表(fatigue scale，FS-14)评价疲劳，同时完成PD运动症状(motor symptoms，MS)、非运动症状(no-motor symptoms，NMS)、日常生活能力及质量相关的量表分析。结果 144例PD患者中，有疲劳症状60例(41.47%)，疲劳组中早期PD且无其他NMS症状10例。异质性帕金森病不同组别比较显示强直为主型、女性及中晚期PD患者发生疲劳机会增加。单因素分析示，PD患者年龄、病程、H-Y分级、运动症状评分(UPDRS评分Ⅲ(R)、 UPDRS评分Ⅲ总分)及UPDRS Ⅳ部分得分疲劳组得分均高于非疲劳组；非运动症状评分(NMSS)提示，疲劳组患者的NMS出现程度及频率均较非疲劳组严重，差异有统计学意义(P<0.05)；疲劳组精神情绪总体状况(UPDRS Ⅰ)、抑郁(HAMD)、焦虑(HAMA)、白天嗜睡(ESS)均明显高于非疲劳组；MMSE评分证实2组患者智能正常，差异无统计学意义(P>0.05)，但疲劳组较非疲劳组MMSE得分有下降趋势；疲劳组日常生活动能力(UPDRS Ⅱ)和生活质量PDQ39评分均显著高于非疲劳组，英格兰日常生活能力量表Schwab显著低于非疲劳组，差异均有统计学意义(P<0.05)。多重线性回归分析，NMSS程度、焦虑、抑郁评分与疲劳显著相关。结论 PD患者疲劳的发生率高；异质性帕金森病发生疲劳几率不同；单因素分析疲劳组PD患者病程更长，运动症状及病情更严重，NMS更多、更重，生活质量更差；NMSS的程度、焦虑、抑郁是导致疲劳的主要原因；部分疲劳组患者的疲劳发生与MS及NMS无关，提示疲劳可能是PD病程中的独立的非运动症状之一。

帕金森病；疲劳；异质性；运动症状；非运动症状

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是常见的神经系统退行性疾病，临床除静止性震颤、肌强直、运动迟缓及步态和姿势异常等运动症状外(motor symptoms，MS)，在运动症状出现前及出现后还存在多样非运动症状(non-motor symptoms NMS)，临床表现多样，如头晕、快动眼睡眠行为异常、神经精神症状、嗅觉味觉减退、性功能障碍、疲劳等。与其他NMS症状相比，疲劳是较少引起医患双方关注的NMS，相关研究较少。本文采用疲劳严重程度(fatigue severity scale，FSS)和疲劳量表(fatigue scale，FS-14)研究异质性PD患者的疲劳临床特点、疲劳与运动及非运动症状的关联，及其对日常生活能力和质量的影响，期望能寻找导致疲劳的原因，及时干预，提高PD患者的生活质量。

1 资料与方法

1．1 一般资料 连续收集2014-04-2016-06就诊于广州市第一人民医院的神经科运动障碍疾病门诊及住院部PD患者共144例，记录人口学资料，包括姓名、性别、年龄、病程、主要的症状体征(包括侧别)及临床类型。入选患者诊断均符合英国PD脑库(UKPDS)的诊断标准，排除继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征。

1．2 方法 采用疲劳量表(fatigue severity scale，FSS)评价疲劳严重程度，9个问题的答案分为1分(完全不同意)至7分(完全同意)，FSS分值>4分界定为疲劳，以此分为PD疲劳组和非疲劳组。进一步对疲劳组和非疲劳组患者进行FS-14量表评测，FS-14量表由14项目组成，其中8个项目反映体力疲劳，6个项目反映脑力疲劳，分值越高，反映疲劳越严重。

采用统一帕金森病评分表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)和统一PD评定量表第五部分修订的Hoehn&Yahr(H-Y)分期评价PD的生活质量、运动障碍和疾病严重程度；采用帕金森病非运动症状评价量表(non-motor symptom quest，NMSS)评价PD患者NMS的发生的频率和程度，采用汉密尔顿焦虑(Hamilton anxiety scale，HAMA)或抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评价精神状态，采用简易精神状态检查量(mini-mental state examination，MMSE)评价认知功能，采用爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)评价日间嗜睡程度；采用Schwab英格兰日常生活活动量表及UPDRS Ⅱ评价日常生活能力，采用39项帕金森病生活质量问卷(Parkinson disease quality of life questionnaire-39，PDQ-39)评价生活质量。

临床异质性分型方法：以发病年龄为标准的早发组(≤50岁)、晚发组(>50岁)；以性别为标准的男性组、女性组；依据运动障碍表现的混合型、震颤型和强直型；依据修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分期分为早期(1～2.5级)、中晚期(3级以上)。

2 结果

2．1 PD伴发疲劳的发生率 144例PD患者中伴发疲劳60例(41.67%)，FSS(5.16±0.92)分；不伴发疲劳84例(58.33%)，FSS(2.33±1.13)分。其中疲劳组剔除抑郁、焦虑、日间嗜睡因素，H-Y分期属于早期(1～2期)的PD患者10例。

2．2 PD患者人口学资料 PD患者共144例，男77例(53.47%)，女67例(46.52%)；年龄42～87(66.28±10.60)岁；病程0.2～23(3.00±7.00)a；临床分型包括震颤型16例(11.11%)，强直型59例(40.97%)及混合型69例(47.91%)；H-Y分级早期100例(69.44%)，中晚期44例(30.56%)，早发组(≤50岁)14例(9.7%)，晚发组(>50岁)130例(90.23%)。

2．3 2组一般资料与临床异质性分组对比 将疲劳组和非疲劳组的一般资料进行比较，结果显示，2组在人数(41.67% vs 58.33%)及年龄(64.9±11.01 vs 64.94±10.16)方面差异无统计学意义(P>0.05)，但疲劳组病程远长于非疲劳组(7.02±5.70 vs 3.56±3.62，P=0.00)。临床异质性分组对比，以性别划分2组患者虽然卡方检验无统计学差异(P=0.1)，但男性患者发生疲劳的机会较少(31.16%vs68.83%)，女性则疲劳发生率略高(53.73% vs 46.26%)；以运动障碍类型划分，震颤型的PD患者发生疲劳机会较少(31.25% vs 68.75%)，虽然三者之间卡方检验无统计学差异，但强直型较震颤型发生疲劳有增高的趋势；根据H-Y分级严重程度划分的早期组出现疲劳的机会较少(35% vs 65%)，到中晚期发生率明显增加，差异有统计学意义(P=0.01)；以发病年龄划分的早发组(≤50岁)和晚发组(>50岁)患者出现疲劳的几率差异无统计学意义(P=0.92)。见表1。

表1 疲劳组与非疲劳组一般资料及临床异质性分组对比 [n(%)]

2．4 疲劳组与非疲劳组临床特点对比 疲劳组PD患者无论FS-14脑力还是体力得分均高于非疲劳组；2组H-Y级别对比(2.70±0.80 vs 2.23±0.58)，疲劳组病情严重度远高于非疲劳组，有显著性差异(P=0.00)；运动症状(MS)方面 UPDRS Ⅲ部分总分疲劳组高于非疲劳组(33.83±18.01 vs 26.83±13.85)，有显著性差异(P=0.01)，而 UPDRS第Ⅲ部分L及R评分疲劳组与非疲劳组得分无显著性差异(均P>0.05)，说明疲劳发生与疾病累计的偏侧无关；UPDRS第Ⅳ部分评分(2.48±3.06 vs 1.23±2.03)2组间差异有统计学意义(P=0.01)，疲劳组出现远期运动并发症的程度更重；非运动症状评分(NMSS)提示疲劳组患者的非运动症状出现的程度及频率(24.26±12.82 vs 10.95±9.13，34.83±15.11 vs 18.49±16.68)均较非疲劳组严重，差异有统计学意义(P=0.00)；疲劳组精神情绪总体状况(UPDRS Ⅰ)、抑郁(HAMD)、焦虑(HAMA)、白天嗜睡(ESS)均明显高于非疲劳组(P<0.05)；MMSE评分证实2组患者智能正常(24.18±6.34 vs 26.70±3.84)，差异无统计学意义(P=0.07)，但疲劳组较非疲劳组MMSE得分有下降的趋势；疲劳组日常生活动能力(UPDRS Ⅱ部分)(14.18±8.65 vs 8.49±5.76)和生活质量PDQ39评分(42.94±33.35 vs 21.55±24.02)均显著高于非疲劳组，英格兰日常生活能力量表Schwab显著低于非疲劳组(66.50±27.85 vs 84.88±20.21)，差异均有统计学意义(P=0.00)。见表2。

表2 疲劳组与非疲劳组临床特点对比±s)

2．5 影响PD疲劳(FSS)的各因素相关系数 对影响疲劳的可能因素与FSS评分分别进行单因素相关分析发现，与FSS评分显著相关的因素包括年龄、病程、H-Y分级、UPDRS评分Ⅰ、 UPDRS评分Ⅱ、UPDRS评分Ⅲ(R)、 UPDRS评分Ⅲ总分及Ⅳ部分、HAMA、HAMD、ESS、NMSS(程度)、NMSS(频率)、PDQ39和 Schwab评分。见表3。

2．6 疲劳相关因素的多重线性回归分析 以FSS评分为因变量，对影响疲劳的可能因素年龄、病程、H-Y分级、UPDRS评分Ⅰ、 UPDRS评分Ⅱ、UPDRS评分Ⅲ(R)、 UPDRS评分Ⅲ总分及Ⅳ部分、HAMA、HAMD、ESS、NMSS(程度)、NMSS(频率)、PDQ39和 Schwab评分为自变量，进行多重线性回归分析发现，NMSS程度、焦虑、抑郁评分与疲劳显著相关。见表4。

表3 影响PD疲劳(FSS)的各因素相关系数

表4 影响PD疲劳(FSS)的各因素相关系数

3 讨论

PD患者对疲劳的描述往往是一种异常及无法抗拒的疲倦，是一种双下肢沉重、全身耗竭、虚脱的感觉。PD等慢性疾病伴发的致残性疲劳主要是中枢性疲劳，即在缺乏运动系统器质性损害的情况下难以启动及维持精神或躯体活动，其与疾病特征的相关性不强，无特定的生物学标志物来确定。由于其是继PD的运动症状后会对患者的运动功能进一步造成损害，现逐步引起人们的注意[1]。到目前为止，大家公认存在2种不同类型的疲劳：肌肉疲劳(或称躯体疲劳)和精神疲劳(或称脑力疲劳)。肌肉疲劳指过度紧张的肌肉局部出现酸痛现象，一般只涉及大脑皮质的局部区域。而精神疲劳则与中枢神经活动有关，是一种弥散的、不愿意再作任何活动和懒惰的感觉，意味着肌体迫切需要休息。本研究采用FSS量表评估患者的疲劳的程度，此量表广泛用于神经系统疾病患者疲劳的评价，且显示具有较高的可信度，运用FS-14量表评价PD患者躯体疲劳和脑力疲劳，进一步阐明患者疲劳的类型。

本组非痴呆PD患者疲劳发生率为41.67%，结果与国内外学者统计数据相一致，Beiske等[2]报道，非痴呆PD患者的疲劳患病率为37%～56%，明显高于健康对照人群。国内张璇等[3]应用FSS量表对139例PD患者进行筛查发现，疲劳的患病率接近50%。国外多项研究证实[4]，2%PD患者运动症状早期合并疲劳，约32%患者在运动前期已出现该症状。约44%的患者疲劳症状表现呈多样性，56% PD患者疲劳症状持续存在，不会因抗PD治疗而改善[5]。

目前，较少研究者关注PD异质性与疲劳发生的关系。本研究将PD患者以性别为标准的男性组、女性组；依据运动障碍表现分型的震颤型、强直型和混合型；依据H-Y分期分为早期(1～2.5级)、中晚期(3级以上)；以发病年龄为标准的早发组(≤50岁)、晚发组(>50岁)，分别比较各异质性分组的PD患者疲劳发生率。结果发现中晚期PD患者较早期PD患者发生率较高，差异有统计学意义；按性别、运动障碍类型及发病年龄为标准划分的PD亚组分析虽然亚型组内对比，差异无统计学意义，但男性震颤型、强直型PD患者较女性发生疲劳的机会较低，反之女性强直为主的PD患者疲劳发生有增高的趋势。由于各组病例数有限，期望进一步增加样本量来证实。

本研究单因素分析疲劳组患者运动症状评分(UPDRS Ⅲ)及运动并发症评分(UPDRS Ⅳ)与非疲劳组相比差异有统计学意义，运动障碍程度越重，FSS评分越高，且运动并发症也越重，但与左右侧无明显差异。此外单因素分析显示，2组病程、H-Y分级严重程度及年龄差异有统计学意义，病程越长、H-Y分级越高、年龄越大，PD患者疲劳程度越重。疲劳到底是属于PD的运动症状还是非运动症状，目前仍有争议。Karlsen等[6]1999年研究未发现在进展型的PD患者中出现远期运动并发症在疲劳组与非疲劳组之间存在差异，然而最近的Hagell 等[4]研究表明，疲劳组PD患者约53%出现症状波动，其中83%患者在关期疲劳症状更为严重。但无研究证实左旋多巴诱导的异动症是否与疲劳有关。神经生理学研究[7]提供了疲劳的重要病理生理学依据，单纤肌电图证实在疲劳组的PD患者中神经肌肉传导与正常人无异，排除胆碱能系统在神经肌肉接头处参与的疲劳。本研究进一步多重线性回归分析发现，病程、H-Y期、年龄、UPDRS Ⅲ、及UPDRS Ⅳ的评分与FSS评分无显著相关，故未能证实MS及运动发症是导致患者疲劳的主要因素，且与高龄、病情的严重度与H-Y分期无明显相关。

NMSS量表是最常用于评价PD患者NMS的程度和频率的量表，对疲劳组及非疲劳组PD患者NMS研究显示，无论NMS的严重程度还是发生频率均重于于非疲劳组，差异有统计学意义；另外，2组HAMA及HAMD量表得分对比，疲劳组抑郁及焦虑发生率更高，程度更严重。国内毛成洁等[8]以疲劳为变量，统计抑郁患者出现疲劳的比例明显高于无抑郁患者，疲劳在所有抑郁PD病患者中有高达82%的出现率，其中轻度抑郁患者出现疲劳的比例是75%，中度和重度抑郁患者中更高达100%，进一步说明疲劳和抑郁的密切关系。另外，本组资料通过MMSE量表评分分析了疲劳与PD患者认知功能损害的关系发现，疲劳组较非疲劳组MMSE得分有下降的趋势，但差异无统计学意义。进一步多重线性回归分析发现，NMSS、焦虑、抑郁与疲劳之间显著相关，考虑抑郁和焦虑会增加患者疲劳的主观感受所致，与Hagell等[4]对118例PD患者研究发现疲劳与焦虑及抑郁存在相关性结论相符。

据统计高达98%的PD患者或多或少存在夜间睡眠障碍，包括失眠、夜尿增多、恶梦、不宁腿综合征、日间嗜睡等[9]。本研究显示，疲劳组较非疲劳组ESS评分有显著性差异，提示疲劳的PD患者日间嗜睡更严重，疲劳和日间嗜睡两者总发生率分别为41.67%和25.69%，且59.45%疲劳组的PD患者同时存在日间嗜睡，与既往研究结果相符[10]。PD患者的疲劳和日间嗜睡可重叠存在，因日间嗜睡可加重疲劳的主观感觉，所以通常认为疲劳与日间嗜睡是相互关联的两个症状。本研究分析结果表明，在排除抑郁障碍和睡眠障碍等干扰因素的情况下，疲劳患病率仍达到6.9%，反映疲劳有可能是PD独立于其他非运动症状的内在特征。本研究应对PD患者的夜间睡眠情况作进一步统计分析，进一步排除夜间睡眠障碍对日间嗜睡及疲劳的影响。

对2组日常生活能力(UPDRS Ⅱ)、Schwab和PDQ39进行研究发现，疲劳组的UPDRS评分Ⅱ部分及PDQ39的评分均显著高于非疲劳组，同时疲劳组的Schwab量表评分显著低于非疲劳组，表明疲劳组PD患者生活质量和能力更差。但进一步多重线性回归分析未发现其与疲劳之间有显著相关。

PD疲劳的发病机制至今未明，在病因学方面，Francesca等[11]认为疲劳与基底节病变相关，部分PD患者服用左旋多巴类药物后疲劳症状可得到改善，这也支持多巴胺能系统受损与疲劳症状相关这一观点。但另一组试验Schifitto等[12]对未服用左旋多巴的PD患者进行研究发现，疲劳与非疲劳组纹状体多巴胺转运体的摄取量几乎相同，提示基底节区非多巴胺能通路可能参与PD疲劳的发生，另发现基线时疲劳组与非疲劳组比较纹状体内多巴胺转运体密度无显著差异；经42周后随访发现，治疗组较安慰剂组疲劳评分(FSS分值)明显改善，但疲劳评分改善与左旋多巴制剂剂量间无明显量效关系。可见，多巴胺通路受损能部分解释疲劳的原因，疲劳的发生可能还有纹状体系统以外的多巴胺神经元，乃至其他递质的神经元参与；Pavese等[13]应用F18-DOPA和C11-DASB(多巴胺储备能力和5-HT转运体有效性的标志物)正电子发射断层扫描(PET)技术却发现，与无疲劳症状的患者相比，疲劳组患者尾状核、壳核以及纹状体腹侧和丘脑部位的5-HT转运体结合蛋白摄取量明显减少；疲劳组尾状核区域F18-DOPA摄取率有所减少，2组其他区域并未发现明显区别。应用基于体素[14]分析结果同样发现，疲劳组扣带回和杏仁核等边缘系统区域C11-DASB摄取率有所减少，而且尾状核和岛叶部分的F-18-DOPA摄取率也存在类似结果。 所有这些研究结果表明，PD患者疲劳症状的出现可能是由于基底节区非多巴胺能神经通路的作用，退一步讲，如果多巴胺能系统参与了PD的疲劳症状，那么一定存在除基底节区之外的多巴胺能投射系统。

目前，对PD患者疲劳症状的治疗并无有效方法，大多数只是对症治疗、心理辅导、综合康复训练等综合治疗，期望最大程度地减轻临床症状，改善和提高患者的生活质量。但疲劳的临床影响因素较多，如果未认真询问病史，无法区别其是PD患者的独立症状还是并发于运动症状或抑郁、焦虑、睡眠障碍后的伴随症状，对症选药方面会出现误用现象。对PD患者给予左旋多巴、普拉克索可以改善其躯体疲劳，而莫达非尼及单胺氧化酶B抑制剂，如雷沙吉兰可以缓解日间嗜睡，抗抑郁药物可能改善患者脑力疲劳，哌醋甲酯也是可有效改善PD患者疲劳症状的药物之一。

综上所述，PD患者疲劳的发生率高，疾病中晚期及女性、强直型可能是导致疲劳的因素之一。疲劳组PD患者病程更长，年龄更大，运动障碍及运动并发症更重，NMS更多、更重，疲劳组的患者日常生活能力及生活质量更差，生活自理能力更低。对影响疲劳的可能因素与FSS评分进行多重线性回归分析，仅发现与FSS评分显著相关的是非运动症状因素，如NMSS程度、焦虑及抑郁。部分PD患者更以疲劳作为独立症状出现，提示疲劳可能是多重因素影响的结果，也可能为独立的非运动症状之一。寻找引起疲劳的影响因素，对改善疲劳症状，提高患者生活质量至关重要。

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(收稿2016-11-02)

Parkinson's disease and fatigue

Li Mengyan，Zhang Huili，Zheng Hao

Department of Neurology，the First People’s Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China

Objective To explore the clinical characteristics of fatigue in patients with heterogeneous Parkinson's disease (PD) and the associations of fatigue with motor and non-motor symptoms to identify the ascription of symptoms，in order to hunt for therapeutic strategies to relieve symptoms．Methods We collected clinical data of one hundred and forty-four PD out-patients who visited the neurology department or in-patients in our hospital from April 2014 to June 2016．All patients were grouped based on heterogeneous principles of classification and were evaluated by fatigue scale-14 (FS-14)，fatigue severity scale (FSS)，motor symptoms (MS) scale，non-motor symptoms (NMS) scale and activities of daily living (PDQ39) scale．Results Of all 144 cases taking part in fatigue evaluation，60 cases (41.4%) had fatigue symptom among whom there were 10 cases (6.9%) identified at the early stage of PD without other NMS symptoms．According to comparisons between different groups in heterogeneous PD patients，our study showed that late-onset type，stiffness as chief symptom，female and patients at moderate and advanced stage of rigidity type，the female and the middle and late stage．Univariate analysis showed that age，PD duration，H-Y grade，MS scores (including the total scores of UPDRS part Ⅲ and scores of UPDRS part Ⅳ) in fatigue group were significantly higher than those in non-fatigue group (P<0.05)．NMSS scores showed that the degree and frequency of NMS in the fatigue group were significantly higher than those in the non-fatigue group，and there were significant differences between the two groups (P<0.05)．Furthermore，the fatigue group indicated higher levels in mental state (UPDRS part Ⅰ)，depression (HAMD)，anxiety (HAMA) and daytime sleepiness (ESS) than the non-fatigue group (P<0.05)．Although MMSE scores verified normal intelligence in both two groups without statistical difference (P>0.05)，the fatigue group showed the decreasing tendency of MMSE scores．The fatigue group showed higher scores of UPDRS part Ⅱ and PDQ39，but lower Schwab scores than the non-fatigue group (P<0.05)．The Multiple linear regression analysis showed that fatigue had close correlations with NMSS degree，depression and anxiety．Conclusion PD patients have high incidence of fatigue and heterogeneous PD patients have different incidence．Univariate analysis shows that PD patients with fatigue present longer duration of disease，severer motor symptoms，more non-motor symptoms and worse quality of life．NMSS degree，depression and anxiety may be responsible for fatigue．The occurrence of fatigue has nothing to do with MS and NMS in the part of the fatigue group，which indicates that fatigue can be one of independent non-motor symptoms．

Parkinson's disease；Fatigue；Heterogeneity；Motor symptoms；Non-Motor symptoms

R742.5

A

1673-5110(2017)10-0004-06