幽门螺杆菌感染及肠道菌群失调与结直肠癌发病关系的研究进展

张泉，朱蓉，赵逵(遵义医学院附属医院，贵州遵义563000))



·综述·

幽门螺杆菌感染及肠道菌群失调与结直肠癌发病关系的研究进展

张泉，朱蓉，赵逵
(遵义医学院附属医院，贵州遵义563000))

大量研究发现，幽门螺杆菌(Hp)感染、肠道菌群失调与结直肠癌的发病有重要联系，Hp感染可导致高泌素血症，而后者是诱导结直肠癌的启动子，Hp还可能引起结直肠癌发展的免疫耐受。肠道菌群的主要作用是营养与物质代谢、免疫调节和生物屏障等。肠道菌群失调可发起和(或)促进结直肠癌作为DNA损伤和染色体不稳定诱导肿瘤发生的各个阶段，调节细胞的生长和死亡、遗传学改变、宿主的免疫反应。

肠道肿瘤；幽门螺杆菌；肠道菌群；菌群失调

结直肠癌发病率逐年增高，严重影响患者寿命及生活质量。结直肠癌是消化系统第三常见的癌症，亦是癌症引起死亡的第二大原因[1]。由于不恰当的饮食习惯(如摄入过多红肉或加工肉、高脂饮食)、人口老龄化、吸烟、酗酒等生活方式的改变，暴露于致癌化学物质等多因素的相互作用下，结直肠癌的发病率正以惊人的速度增加，绝大多数患者就诊时已处于中晚期，且结直肠癌的发病机制尚不明确，故能找到与结直肠癌相关的致病因素并进行干预，对全球公众的健康起到举重轻重的意义。研究发现，幽门螺杆菌(Hp)感染与结直肠癌的发生发展有关。大量研究表明，大肠癌的发生发展可能与胃肠道菌群有重要联系。现就Hp感染、肠道菌群失调与结直肠癌发病的关系进行综述，旨在为结直肠癌的发病机制及临床诊疗提供参考依据。

1 胃肠道菌群的组成与功能

1983年，关于慢性胃炎与Hp相关性报道初次提出，随着其研究深入，卫生组织/国际癌症研究机构(IARC)于1994年正式定义Hp为胃癌的Ⅰ类致癌原[2]。Hp是一种微需氧菌，通过粪-口途径进入胃内后，部分Hp在胃窦黏膜上皮与黏液层间生长繁殖，无法被胃酸杀灭，进而有效逃避了胃酸的杀菌作用，以致机体很难通过自身清除病菌，造成慢性感染。

人体正常生理功能的维持与肠道菌群的稳态密切相关。胎儿分娩后数小时，肠道(主要是结、直肠)由无菌状态至菌群形成[3]，根据喂养方式不同，肠道菌群分布略有区别，母乳喂养主要以双歧杆菌为主，人工、混合喂养，在肠道内会形成与双歧杆菌分布大致相同的大肠埃希菌、嗜酸杆菌及肠球菌等菌群。肠道菌群中细菌菌种类较多，每克粪便中包括双歧杆菌、类杆菌等在内的10～1 000亿个细菌，包含100万～1亿的大肠杆菌、乳酸杆菌及肠杆菌等。每克粪便中葡萄球菌、变形杆菌及产气杆菌等菌数最少[4]。肠道内的任何一种细菌一旦超过正常范围并达到一定致病量，或种类的改变，位置的变化等均会引起肠道内细菌的“不平衡”，从而导致菌群失调。近年来，有学者认为肠道菌群失调可能引起系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、自闭症、多发性硬化等肠外系统疾病，亦可与炎症性肠病、结肠癌等肠内系统疾病相关。

一般情况下，人类肠道菌群种类>103种，细胞总量约1014[5]，高达正常人体细胞数量10倍左右，有害菌、条件致病菌和益生菌是肠道内的三种主要菌群。肠道菌群的主要作用包括营养与物质代谢、免疫调节和生物屏障等。它们在数目、种类、位置等的更改均可能与结直肠癌发病有关。

2 Hp感染与结直肠癌发病的关系

研究发现，Hp感染与结直肠癌的发生发展有关。1997年初次报道结直肠肿瘤(特别是结直肠腺瘤)的发生与Hp感染有关[6]。Selgrad等[7]对377例结肠镜检查患者的研究发现，Hp感染在患有增生性息肉和表现为低级别上皮内瘤变的腺瘤患者中更多见，且结肠肿瘤的总体患病率更高；Lee等[8]通过对6 351例受试者的调查研究发现，Hp感染增加了晚期结直肠肿瘤的风险。目前关于Hp引起结直肠癌的具体机理仍不明确，主要包括以下几种观点：①Hp可能通过影响血浆胃泌素的数量从而在结直肠癌的发病过程中起一定作用。有学者[9]认为，持续的Hp感染引起高泌素血症，后者是用于结肠直肠黏膜的营养因子，从而是诱导结直肠癌的启动子。②Hp可能通过调节C0X-2表达使结直肠癌的发生率提高。Brew等[10]研究发现，用表达CagA基因Hp感染的独立菌株可通过诱导增强炎症反应(包括细胞因子如IL-8)的过度产生而致直肠结肠癌的发生。③Hp感染引起的代谢综合征可能会提高患结直肠癌的风险。Engin等[11]发现，犬尿氨酸/色氨酸比例的增加可能直接参与减少T细胞对癌症中抗原刺激的反应性，Hp感染可能引起结直肠癌发展的免疫耐受。

3 肠道菌群失调与结直肠癌发病的关系

近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群失调与大肠癌的发病有关，通常用双歧杆菌与大肠杆菌的比值(B/E)10作为临界，粗略表示厌氧菌及需氧菌的比值[12]。研究[13]发现，与正常人相比，大肠癌患者肠内需氧菌(如大肠杆菌)数量多明显增加，大多B/E小于10，益生菌(如乳酸杆菌和双歧杆菌)显著减少，厌氧菌和需氧菌的比例倒转。相关研究[14]亦表明，与手术前相比，结直肠癌患者粪便中的主要菌属包括拟杆菌属、梭菌属、脆弱拟杆菌、肉毒梭菌均有减少。此外，有研究[15]认为，结直肠癌患者，其微生物群时间稳定性显著降低，而其多样性明显增加。肠道菌群紊乱引起结直肠癌的具体机制仍有待研究。部分学者[16]发现，结肠细菌过度生长可能导致次级胆汁酸的产生增加，后者可能引发DNA损伤和涉及DNA甲基化的致癌途径活化，尤其是在近端结肠黏膜，因此患近端结直肠癌的危险将会增加。Wang等[17]认为，肠道内微生物的失调可发起和(或)促进结直肠癌作为DNA损伤和染色体不稳定诱导肿瘤发生的各个阶段，调节细胞的生长和死亡、遗传学改变、宿主的免疫反应。

3.1 大肠杆菌与结直肠癌发病的关系 大肠杆菌是婴儿分娩数小时后便存在于肠道内的一种兼性厌氧菌，是人和动物肠道中的常居菌。大肠杆菌可分泌一种名为β肠葡萄糖醛酸酶(GUS)的酸性水解酶，该酶普及于人体及哺乳动物的体液和组织器官中，当细胞异型增生或发生癌变时该酶的活性会显著增加[18]。研究发现，介导人体脱毒主要途径(葡萄糖醛酸化作用)的GUS在肠癌患者肠道内菌群中的活性与正常人群相比显著降低，从而引起致癌物质脱毒能力下降。此外，来自肠道菌群的葡糖醛酸糖苷酶(β-G)可将其中的甲基偶氮甲氧基甲醇葡糖苷转化为致癌物质。如果将甲基偶氮甲醇葡糖苷加入一般饮食中，可能发生结肠直肠癌[13]。此外，有学者认为[19]，大肠杆菌可能在宿主对环境因素的反应背景中，产生如自由基氮物质、自由基氧物质及细胞因子(IL-17A、IL-23、IL-6等)等不同的基质和免疫细胞介导的促癌介质。

3.2 产毒性脆弱拟杆菌与结直肠癌发病的关系 脆弱拟杆菌是类杆菌属的代表株，为革兰阴性杆菌，主要分布于结肠中，包含产毒素型和非产毒素型。正常情况下，非产毒素型脆弱拟杆菌能维持消化系统平衡和机体抵抗力，而产毒素型脆弱拟杆菌(ETBF)是内源性感染的主要致病菌。ETBF在部分人群中可引起炎症性腹泻。热不稳定金属蛋白酶毒素一部分由ETBF产生，通过对NF-κB转录因子的激活，刺激肠道上皮细胞上调ENA-78DE、GRO-α、IL-8等炎性趋化因子的表达，导致肠道黏膜发生炎症反应[20]。研究认为，结肠癌患者中ETBF普遍提高，可能促进肠道炎症及肠道肿瘤的发生。有学者在结肠炎相关的结肠癌小鼠模型中发现，小鼠肠内含ETBF会触发结肠炎，并在结肠癌的APCMin模型中强烈增强肿瘤的发生，在小鼠结肠中具有强大的IL-17应答和STAT3活化。此外，Rhee等[21]发现，脆弱杆菌毒素改变结肠上皮细胞的结构和功能，并切割E-钙黏蛋白(一种肿瘤抑制蛋白)，其对于形成和维持上皮细胞-细胞接触区域中的黏附连接有影响。并且脆弱杆菌毒素可以增加上皮屏障的通透性并增强Wnt/区域连环蛋白信号传导，导致结肠癌细胞群体的增加。此外，Wu等[22]研究表明，在MinAPC716+/-小鼠中，ETBF特异性激活STAT3来增加结肠组织中的Th17细胞的IL-17产生，那么，通过阻断IL-17可显著减少体内肿瘤形成。

3.3 益生菌与结直肠癌发病的关系 益生菌是一种定植于人体肠道内的非致病性微生物，能维持正常肠道菌群的动态平衡，如常见的双歧杆菌、乳杆菌、酵母菌等。益生菌抗肿瘤机制目前仍不明确，可能有以下几方面：①益生菌可提高宿主免疫力，因为它们可保持上皮完整性，与病原体竞争黏附和营养，刺激细胞介导的免疫，IgA的产生[1]；②益生菌可解毒致癌物，降低胆固醇血清浓度，改善乳糖不耐受等情况，产生活性代谢物，如有机酸、细菌素、H2O2和维生素等[23]。已有研究[24]表明，乳酸菌和不同遗传修饰乳酸菌的混合物可用于辅助治疗以减少与结肠直肠癌相关的炎性有害环境，特别是对有倾向结肠直肠癌风险的慢性肠炎患者。

近年来，不论是动物模型实验还是临床试验均表明，益生菌对Hp有或多或少的“抵抗”作用。因为有物种、菌株、剂量、治疗时间及个体差异等因素的存在，益生菌使用的利弊还需综合考虑。Hp阳性患者中，耐酸嗜酸乳杆菌生长增加是肠道菌群的主要特点。张月芳等[25]发现，在Hp阳性的患儿中，经过三联抗Hp治疗后，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量较未治疗前减少，表明抗Hp治疗后两种益生菌菌群紊乱，肠道定植抗力降低。董红霞等[26]发现，Hp阳性患者，益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等在肠道菌群中的数量及比例明显减少，证明Hp感染可能会引起菌群失调，对正常菌群产生影响。

综上所述，结直肠癌发病与Hp感染、肠道菌群失调有关，进一步了解该病发病机制及其致病因素，并对该病发病过程进行干预，将对全球公众的健康起到积极防治作用。

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国家自然科学基金资助项目(81560467)；贵州省科学技术基金资助项目(黔科合J字LKZ[2013]18号)。

赵逵(E-mail：kuizhao95868@msn.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.035

R735.3

A

1002-266X(2017)25-0101-03

2017-04-10)