小神经胶质细胞在阿尔兹海默症中的病因学作用

韩宇浩 陈 超 李志鹏 杨 泽



※为通讯作者

小神经胶质细胞在阿尔兹海默症中的病因学作用

韩宇浩1,2陈 超2李志鹏2杨 泽1※

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)，是由Aβ共聚物以及高度磷酸化的tau蛋白在脑部积累导致的神经系统退行性疾病。根据发病年龄可分为早发性(early-onset Alzheimer’s disease，EOAD)和晚发性(late-onset Alzheimer’s disease，LOAD)。随着对AD的深入研究，许多报道揭示了由小神经胶质细胞引发的炎症反应以及小神经胶质细胞中部分遗传因素在AD发展过程中的重要性。本文综述了小神经胶质细胞在AD发展过程中的病因学作用。

小神经胶质细胞 阿尔茨海默症 炎症反应 遗传因素

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种由神经元丢失导致的脑中枢神经系统退行性疾病，其主要特点为持续性认知能力下降以及脑功能衰退。在世界范围内，超过80%的痴呆由AD导致，且在老年人群中，该病的发病率约为4%～8%[1，2]。AD可根据年龄分为两种类型，包括早发性(early-onset Alzheimer’s disease，EOAD)和晚发性(late-onset Alzheimer’s disease，LOAD)，其分界年龄为65岁，EOAD的患病年龄通常在40～50岁之间，而LOAD的发病年龄则在65岁以上，且在AD患者中，LOAD的比例大约在95%左右[2，4]。据Elting.MW等人报道，阿尔茨海默症的家族性遗传主要发生在EOAD中，但在LOAD中影响较小[5]。阿尔茨海默症的主要临床症状为短期记忆力减退、注意力集中障碍、行为及人格异常、学习能力衰退等，对患者的正常生活造成严重影响[6]。

AD的致病机理十分复杂，是环境以及遗传复杂性等多种因素共同作用所导致。其中主要的病理学特征共有三种，包括由β-淀粉样蛋白积累形成的淀粉样蛋白斑块、tau蛋白高度磷酸化后在神经元细胞内形成的NFTs,以及APOE基因的APOE-ε4突变导致的一系列CNS病变。除上述因素外，由小神经胶质细胞在CNS中引起的炎症反应在AD发展过程中的作用逐渐被重视。且在二代基因测序技术(next generation sequencing,NGS)以及全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)的辅助下,许多AD易感基因被证实在小神经胶质细胞中表达，例如补体受体1基因(Complement receptor 1,CR1)、丛集素基因(Clusterin，CLU)、跨膜4结构域亚家族A成员4A/6A/4E基因(Membrane-spanning4-domains subfamily member 4A/6A/4E,MS4A4A/MS4A6A/MS4A4E)、白细胞分化抗原群33基因等。本文将综述小神经胶质细胞在 AD发展过程中的病因学作用。

1.小神经胶质细胞

小神经胶质细胞是中枢神经系统中除神经元以及星形胶质细胞外的第三类细胞，于1898～1900年第一次被Rpbertson和Nissl等人报道[3，7，8]。小神经胶质细胞是CNS中的组织特异性巨噬细胞,占据脑细胞总数的10%～15%[9]。该细胞从胚胎卵黄囊中的骨髓细胞分化而来，并在血脑屏障形成之前通过血液循环迁移到中枢神经系统中，起到清除凋亡细胞以及病原体等作用[10]。在人体的整个生命周期中，神经小胶质细胞可以在CNS中进行缓慢的自我更新[11，12]。

神经小胶质细胞与星形胶质细胞一起在CNS中通过吞噬以及释放细胞因子来引起体内的炎症反应，释放不同的免疫炎症因子对神经突触作用并且改变神经元细胞的活性[9]。在正常生理状况下，小神经胶质细胞通过形态的变化与脑血管、神经元相互反应，完成对整个CNS内环境的监视[13]。

小神经胶质细胞是炎症反应与CNS疾病相互作用的载体，TNF-α和IL-1β是促使小神经胶质细胞进入活跃状态并引起免疫反应的重要因子[14]。被激活的小神经胶质细胞会发生形态上的变化并且在细胞表面表达出特定的抗原以及细胞因子[9]。小神经胶质细胞并不会主动释放可以引起炎症反应的细胞因子，但是会保留一些与刺激物具有特异性的标记物[15]。当受到第二次刺激后，小神经胶质细胞会高度敏感化，并且释放出大量的神经毒素类物质[15，16]。小神经胶质细胞的活化不仅通过病毒感染以及脑外伤等原因诱发，年龄的增长也是一个十分重要的因素[17]。随着年龄增长而在小神经胶质细胞表面增多的细胞因子前体物质会提高患有AD的风险[18]。

小神经胶质细胞以及部分免疫因子在CNS中对神经突触网络的维护与修饰起到重要作用。神经突触网络的重建在生命周期中是持续不断的，在其重建的过程中需要将多余的神经突触特异性清除从而保证整个神经回路的完整性，此过程称为神经突触修剪[19]。根据参与突出重建的免疫因子类别，其通路可分为两种，包括CX3CL1通路以及免疫串联通路。

趋化因子(fractalkine，CX3CL1)由神经元细胞表达，该因子可以与其在小神经胶质细胞中特异性表达的配体CX3CR1结合从而引起小神经胶质细胞对突触活动进行调整[20，21]。CX3CR1基因敲除小鼠实验表明在缺少CX3CR1的小鼠体内，畸变神经突触的出现频率较高[11，19]。

免疫串联是大脑边缘系统清除抗原和凋亡细胞的通路。补体蛋白C1q和C3在健康的脑组织中大量表达并与未成熟的神经突触相结合，其中C1q在CNS中表达量的上升有极其明显的区域特异性，尤其是在大脑海马区以及额皮质[22，23]。CR3是C1q和C3蛋白的受体，并且在小神经胶质细胞中特异性表达。小神经胶质细胞在CR3以及补体蛋白C1q和C3的相互作用下将正在成熟的神经元吞噬，对神经回路进行优化和适当地调整。该过程通过神经元活性强弱来调节，活性较弱的神经突触优先被小胶质细胞吞噬，因此，在正常且健康的大脑中，由补体介导的吞噬作用也可能发生，导致不必要的神经元丢失，从而导致痴呆[11]。

小神经胶质细胞通过CD11b标记为棕色，Aβ通过thioflavinS标记为绿色。图1[3] 小神经胶质细胞在Aβ沉积处聚集

2.小神经胶质细胞在AD中的病因学作用

AD患者老年斑附近聚集的小神经胶质细胞浓度通常高出正常人2～5倍(图1)，并同时表达炎症因子以及组织相容性复合体引起大脑内部的炎症反应[24]。在AD患者中，Aβ共聚物通过CD36-TLR4-TLR6受体复合体或NLPRP3炎症复合体与小神经胶质细胞结合并将其破坏，从而释放出TNF-α等炎症诱发因子引起免疫反应。除炎症因子TNF-α外，Swardfager等人发现小神经细胞中炎症因子IL-1β，TGF-β，IL-12，IL-18在CNS中含量的上升也与AD的发展有一定的关联性[25]。

2.1 Aβ的类型 β-淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的处理过程在神经元中完成。APP蛋白的胞内段被溶酶体溶解，未被降解的可溶性Aβ被神经元细胞排出到胞外并被小神经胶质细胞通过吞噬作用消除[26]。Aβ在CNS中共有4中存在类型，包括单体、共聚物、前体纤维以及纤维状[27]。其中单体Aβ为可溶性蛋白，Aβ共聚物以及纤维状Aβ为不可溶性蛋白，并在神经元细胞内部和外部聚集[28]。

2.2 小神经胶质细胞对sAβ的清除 小神经胶质细胞可以通过SR-As/B-I、Toll-like受体(TLR2TLR4TLR6TLR9)和补体受体与sAβ结合，并通过细胞内部的内皮素转换酶(endothelin-converting enzymes,ECEs)和组织蛋白酶(cathepsins)清除sAβ[10]。小神经胶质细胞可以聚集在淀粉样蛋白斑块周围形成屏障，消除正在聚集的sAβ，从而阻止淀粉样蛋白斑块的扩张[29，30]。但是，小神经胶质细胞在LOAD患者脑部会失去功能，无法及时将sAβ清除并且释放炎症因子引起免疫炎症反应从而加剧AD的发展[9，31]。这可能是由于小神经胶质细胞在吞噬不可溶的Aβ共聚物后，其细胞膜、细胞器被不可溶的Aβ共聚物破坏，细胞无法维持正常的生理结构进而导致其相应的生理学功能丧失，且胞内含有的炎症因子溶出引起CNS中的免疫反应。

3.小胶质细胞中包含的与AD相关的遗传因素

通过全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)发现，在小神经胶质细胞中，许多基因的变化都与AD有关(表1)。

3.1 AD风险性基因突变

3.1.1 APOE：载脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)主要在小神经胶质细胞以及星形胶质细胞中表达，其基因在染色体上的位置为19号染色体长臂1区3带(19q13)[32]。APOE具有运输胆固醇的能力，并且在脂质代谢中起到十分重要的作用。除了在脂质代谢中的重要作用，APOE还可以调节CNS中由小神经胶质细胞引起的免疫炎症反应以及Aβ的清除[33]。APOE共有三种同工异构体，由其两个等位基因上碱基的SNP组合来决定。根据APOE等位基因上SNP组合的不同可分为三种类型，包括ε2(rs7412-T,rs429358-T),ε3(rs7412-C,rs429358-T),ε4(rs7412-C,rs429358-C)。纯合子APOE-ε4是公认的AD风险因子，APOE蛋白等位基因发生ε4纯合突变会加剧AD的发展进程[34，35]。APOE-ε4通过依赖p38MAPK(mitogen activated protein kinase 14/MAPK14)的炎症因子释放通路促进小神经胶质细胞释放炎症反应因子，从而加剧CNS中的免疫炎症反应[32]。

表1 小神经胶质细胞中与AD相关的基因

3.1.2 CR1：CR1(complement receptor type 1)在小神经胶质细胞中表达，属于细胞膜表面糖蛋白，能够与补体C3b与C4b片段特异性结合并清除含有C3b与C4b片段的物质，从而降低由补体引起的免疫反应[32，34]。Aβ和高度磷酸化的tau蛋白通过激活补体系统从而获得C3b片段，并与CR1结合进而被小神经胶质细胞吞噬[32]。在AD的发展过程中，CR1基因的SNPs位点会导致CR1在蛋白水平的变化，包括CR1-S以及CR1-F。CR1-S是由基因拷贝数的变化导致，使CR1蛋白包含了多余的C3b/C4b结合位点，相反，在CR1-F中，CR1蛋白只包含了一个C3b/C4b结合位点。与CR1-F相比，CR1-S突变体会将患AD的风险提升30%[34，36]。CR1基因型的改变会降低CR1蛋白的表达量以及与含有C3b与C4b片段物质的结合能力，阻碍小神经胶质细胞对Aβ以及其他炎症因子的清除作用，进而加剧AD的发展。

3.1.3 ABCA7：ABCA7基因所编码的ATP结合转运体A7(ATP-binding cassette transporter A7)属于ABC转运体超家族,该转运体的主要功能是帮助脂类物质跨膜转运进入细胞。小神经胶质细胞中ABCA7表达量的上升与AD的发展有密切联系[32]。ABCA7基因与AD相关程度最高的SNP位点位于rs3764650(OR=1.23,95%CI:1.18～1.28),该位点碱基的变化会导致神经炎斑块负担的增加并且提升患有LOAD的风险[37]。在哺乳动物体内的免疫应答系统中，ABCA7在小神经胶质细胞中表达，并与LRP1(low-density lipoprotein receptor related protein1)在细胞膜表面相互作用；LRP1通过触发依赖ERK(extracellular signal-regulated kinase)的信号通路从而控制小神经胶质细胞清除凋亡细胞残体以及过量积累的Aβ[32]。ABAC7基因在rs3764650处碱基的置换会阻断由LRP1介导的信号转到通路，从而降低小神经胶质细胞对Aβ以及其他细胞残体和神经元毒素的清除能力，从而加剧CNS中的炎症反应，促进AD的发展进程。

3.1.4 HLA-DRB5/HLA-DRB1：HLA-DRB5和HLA-DRB1是MHCII分子的配基，通常分布于抗原呈递细胞中。含有HLA-DR分子的小神经胶质细胞参与许多神经元退行性疾病，包括AD。有研究表明，HLA-DRB5基因甲基化与Aβ量的增加以及NFTs的形成有一定的关系，会提高患AD的风险，但是其具体的作用机理和信号转导通路目前尚不清楚。

3.1.5 TREM2：TREM2是细胞表面跨膜受体，属于免疫球蛋白超家族，主要由小神经胶质细胞在CNS中表达[38]。TREM2属于糖蛋白，由230个氨基酸组成，TREM2肽段从N端开始包含了一段信号肽(1～13个氨基酸)、一段胞外V型信号序列(14～174位氨基酸)、一段跨膜区(175～1971位氨基酸)以及一段无信号分子的胞质肽段(198～230位氨基酸)[39，40]。TREM2蛋白与其配体通过与DAP-12共同作用激活ITAM信号通路从而引起小神经胶质细胞的吞噬作用(图2)[41]。TREM2在rs75932628(R47H)碱基的多态性抑制TREM2的功能，并提高患有AD的风险[42]。TREM2表达量降低会削弱小神经胶质细胞结合淀粉样蛋白斑块的能力以及对Aβ和其他细胞残体的清除能力，加剧AD的发展过程。TREM2可能作为感受因子，探测细胞受损后释放出的脂类物质从而进一步引发细胞吞噬作用，但R47H突变会抑制TREM2对脂类物质的敏感性，降低小胶质细胞介导的吞噬作用，从而促进CNS中的炎症反应[32]。

(A)TREM2和DAP12配对激活一系列生物功能。(B)TREM2与HSP60以及细菌细胞壁结合从而导致吞噬作用。TREM2/DAP-12可以将小神经胶质细胞的活性控制在一定水平。TREM2环化引发SRC激酶磷酸化ITAM，并且招募Syk从而磷酸化P13K。磷酸化后的P13K促进P1P3的形成并开启对肌动蛋白的识别、趋化因子的释放、胞吞作用以及免疫反应。(C)ITAM磷酸化可以通过ITIM-containing受体通过磷酸化SHP1去除。图2 TREM2/DAP12信号通路

3.2 AD风险性及保护性突变

3.2.1 CD33：CD33是I型跨膜蛋白，属于唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素家族(sialic acid-bindingimmunoglobulin-like lectins family，SIGLECS family)成员，其主要表达场所为小神经胶质细胞[34]。CD33通过胞外V型免疫球蛋白结构域与唾液酸配体结合，从而抑制炎症诱发因子NF-κB和JAK/STAT的表达，同时，CD33招募带有磷酸化酪氨酸的SH2(SRC homology 2)分子抑制sAβ被小神经胶质细胞吞噬的过程。CD33与Aβ的结合可抑制Aβ的清除，CD33的SNP位点为rs3865444，该位点位于CD33基因启动子周边，分为TT纯合子型和CC纯合子型，TT纯合子型突变为保护型突变，通常伴随CD33表达量的降低以及Aβ42的积累量减少[43]。Griciuc.A等人通过Cd33基因敲除小鼠实验发现，在该类小鼠中Aβ的累积量较低，因此，CD33在CNS中过多的表达也许会抑制Aβ的清除通路，增加AD的风险[44]。

3.2.2 MS4A基因簇：MS4A基因簇共含有16个基因，编码小神经胶质细胞中一个4次跨膜蛋白家族，该蛋白家族中N端与C端的肽段都处于细胞内部。目前，该蛋白家族在AD中的作用和机理仍不明确[34]。MS4A蛋白N端与C端具有SH2和SH3结构域结合位点，因此，该蛋白可以在细胞信号转导通路中作为其他信号蛋白的停靠蛋白。该蛋白家族中四次跨膜的结构域可作为通道，参与离子的转运[45]。MS4A基因簇中有5个基因类型参与CNS中免疫反应的调控，包括：MS4A3,MS4A2,MS4A5A,MS4A4A,MS4A4E和MS4A6E[46]。该基因簇中位于rs4938933的SNP位点与AD发展的关联程度较高，该位点处于MS4A4E与MS4A6A的结合处，可降低患有AD的风险。

3.2.3 CLU：CLU是编码载脂蛋白J(apolipoprotein J，APOJ)的基因，APOJ又被称为丛集素(clusterin)，由星形胶质细胞和小神经胶质细胞分泌，其在CNS中主要作用于细胞凋亡的控制、补体的管理、脂质转运、细胞膜保护以及细胞之间的反应。丛集素与APOE相似，可以介导小神经胶质细胞与Aβ结合并通过脂蛋白清除受体对Aβ进行清理，影响Aβ合成-分解平衡[32]。细胞膜上丛集素的量与大脑萎缩和AD的发展紧密相连[32]。CLU基因中的SNP位点为rs111360000，该位点中碱基的变化与大脑海马体功能以及海马体体积变化相关，且能够降低LOAD的患病风险以及Aβ42在CNS中的水平。

阿尔兹海默症(AD)是遗传复杂性和环境因素共同作用而导致的疾病，随着中国人平均年龄趋于老化，AD给社会带来的负担也日益严重。除了APOE，tau和Aβ三大公认的致病因素外，小神经胶质细胞在AD发展过程中的重要性逐渐被重视。由小神经胶质细胞在CNS中引起的炎症反应对AD的发展在一定程度上有很大的促进作用，此外，小神经胶质细胞中一些遗传因素的改变会影响细胞的生物学功能以及细胞中某些蛋白的功能，例如CR1，ABAC7等，从而加剧AD的发展。对小神经胶质细胞在AD发展过程中的病因学作用进行深入研究有十分重要的意义，能够找到新的AD治疗靶点，从而为AD患者提供更有效、更精准、更经济的治疗方案。

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The etiology mechanism of microglia in the development of Alzheimer’s disease

(HAN Yuhao, CHEN Chao, LI Zhipeng, Yang Ze.

Institute of Geriatrics, Chinese Ministry of Health, Beijing Hospital, Beijing 100730, China.)

Alzheimer’s disease (AD) is the most common progressive neurodegenerative disease caused by the accumulation of Aβ oligomer and hyperphosphorylated tau protein in the brain.Based on the onset age，the AD could be classified into the early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) and the late-onset Alzheimer’s disease (LOAD).With the progress of the studies of AD，a plenty of researches reveal that the neuroinflammation triggered by the microglia and several genetic factors of microglia act a pivotal role in the development of AD.In this paper，we review the etiology mechanism of microglia in AD.

microglia, Alzheimer’s disease, neuroinflammation, genetic factors

1.北京医院卫生部老年医学研究所，卫生部老年医学重点实验室 100730

2.北京师范大学珠海分校 519087

国家自然科学基金(81061120527，81370445，81472408)，卫生部公益性研究基金(201302008)和国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01，2015BAI06B03)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.05.001

2016-9-17