血清铁蛋白与骨髓增生异常综合征危险度分层和预后的关系分析

李 冰，陈毓华，陈淑珍，骆 休，严惟力，王秀芹

（1.上海市同济医院血液科，上海200065；2.上海市同济医院核医学科，上海200065；3.复旦大学浦东预防医学研究院，上海200001）

血清铁蛋白与骨髓增生异常综合征危险度分层和预后的关系分析

李 冰1，陈毓华1，陈淑珍2，骆 休1，严惟力3，王秀芹1

（1.上海市同济医院血液科，上海200065；2.上海市同济医院核医学科，上海200065；3.复旦大学浦东预防医学研究院，上海200001）

目的 探讨血清铁蛋白水平在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中危险度分层及预后评估的临床意义。方法 对41例初诊MDS患者和30名健康对照者采用电化学发光免疫法测量血清铁蛋白（SF），观察MDS患者SF水平及与国际预后评分系统（IPSS）的关系。对MDS患者进行随访，根据铁蛋白水平和IPSS评分的数值绘制ROC曲线，并将患者分组分为相对低危组（SF＜577ng/mL）和相对高危组（SF≥577ng/mL），比较两组间白血病转化率和生存时间。结果 MDS组患者铁蛋白水平明显高于健康对照组（P＜0.05），相对低危组与相对高危组之间铁蛋白水平差异有统计学意义（P＜0.05），随访的39位患者中共12人转化为急性白血病，两组转化率分别为10.5%和45.5%，向白血病转化的中位时间分别为18.5（4～46）个月和30.0（6～48）个月，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间生存时间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 铁蛋白在MDS患者中高于正常水平，初诊未输血的患者存在铁过载，高危类型MDS患者的SF水平较高，SF水平与其不良预后有一定的相关性。

骨髓增生异常综合征； 血清铁蛋白； 危险度分组； 生存时间

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，以髓系细胞发育异常而致造血功能衰竭为特征的髓系肿瘤，有一部分MDS患者最终转化为急性白血病。近年来有研究结果表明，MDS患者血清铁蛋白（serum ferritin，SF）水平与国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System，IPSS）、中位生存时间等疾病预后指标存在一定关系［1-2］。我们对41例初诊未输血的MDS患者SF进行检测，探讨MDS患者SF的水平及其临床意义。

资料与方法

1 一般资料

选取2011年1月至2015年1月住院并确诊的初诊未输血的MDS患者，排除恶性肿瘤以及肝肾慢性疾病的41例，其中男21例，女20例，中位年龄59岁（25～85岁）。同时以30名健康体检者作为健康对照组，其中男15例，女15例，中位年龄57岁（20～72）。参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［3］和2008年世界卫生组织（WHO）标准［4］以及维也纳标准［5］对MDS患者进行诊断及分型，其中难治性贫血（RA）3例，难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）19例，难治性贫血伴有原始细胞增多-I（RAEB-I）5例，难治性贫血伴有原始细胞增多-II（RAEB-II）14例。

2 方法

2.1 血清铁蛋白测定 41例初诊未输血MDS患者及30名健康对照组均抽空腹静脉血，采用西门子Centaur XP化学发光法检测。

2.2 分组标准 国际预后积分系统（IPSS）危险度分组：根据1997年 MDS IPSS对41例骨髓增生异常综合征患者进行危险度分组，低危组3例，中危-1组17例，中危-2组16例，高危组5例。然后根据评分的具体数值，分为相对低危组（IPSS评分0～＜1.5）与相对高危组（IPSS评分≥1.5分），其中相对低危组20例，相对高危组21例。

3 随访

41例患者中完整随访39例，随访至2016年1月31日，生存时间为从确诊MDS至死亡或至2016年1月31日，MDS转化为白血病的时间为从确诊MDS至转化为急性白血病的时间。病例资料来源于病例记录或患者及家属的电话联系。

4 统计学方法

本研究采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，由于资料不符合正态分布，因此采用中位数（X25%，X75%）的形式表示数据。多组资料的比较采用Kruskal-Wallis H检验，差异有统计学意义后，做两两比较的事后检验；两组资料的比较采用Mann-Whitney U检验。采用受试者工作曲线法分析SF数值区分相对高危及相对低危组的诊断价值，以曲线下面积的大小和约登指数反应指标的鉴别能力。分类变量资料两组率的比较采用卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，应用Log-rank检验进行生存曲线的比较。所有比较均以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 MDS患者及健康对照组的临床特征及SF的表达

MDS患者SF水平明显高于健康对照组（P＜0.05）。详见表1。

表1 对照组和MDS组临床特征及SF的数值［中位数（X25%，X75%）］

2 铁蛋白评估MDS恶性程度的诊断价值

根据患者IPSS评分将患者分为相对低危组及相对高危组，其中相对低危组20例，SF水平为226.0（174.5，344.5）ng/mL，相对高危组21例，SF水平为1077.0（706.1，1538.7）ng/mL。两组与对照组铁蛋白水平有显著统计学意义，两组间SF水平有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 血清铁蛋白在对照组和MDS不同危险度分组中的表达［中位数（X25%，X75%）］

3 铁蛋白与IPSS危险度分组之间的相关关系

用SPSS19软件绘制的ROC曲线见表3及图1。非参数方法计算ROC曲线下面积为0.89，标准误为0.06，面积和0.5相比较的P＜0.05，表明铁蛋白数值对区分MDS相对低危和相对高危有一定的诊断价值，诊断价值中等。根据ROC曲线将MDS分组的界值定为577ng/mL，此时分组的灵敏度及特异度最佳，计算出的约登指数为0.85。

表3 41例MDS患者铁蛋白表达量分组与IPSS分组比较

4 铁蛋白与预后的相关性

病例组患者随访时间为4到48个月，中位随访时间21个月，失访病例2例。将铁蛋白577ng/mL为界分为预后良好组及预后不良组，预后不良组（22例）中转化为急性白血病患者10例，转化率45.5%，预后良好组（19例）中转化为急性白血病2例，转化率为10.5%，两者之间差异有统计学意义，（χ2= 6.01，P＜0.05）。

对预后不良患者（22例）和预后良好患者（19例）进行生存时间分析，两组的生存曲线见图2。两组的中位生存时间分别是18.5（4～46）个月和30.0（6～48）个月，两组间中位生存时间差异无统计学意义（P=0.26）。

讨 论

1937年，Laufberge首先分离出一种分子量较大的含铁蛋白质，当时命名为铁蛋白，它广泛分布存在于人体中，主要存在于肝、脾、骨髓组织中［6］。MDS患者由于长期大量输血，普遍存在铁过载现象。我们本次研究表明，初诊未输血MDS组患者铁蛋白水平明显高于健康对照组，提示MDS疾病本身可能就存在铁过载现象，与相关文献研究结果一致［7］。

血清中含有微量的铁蛋白，自从1972年放射免疫分析（RIA）用于检测血清铁蛋白以来，铁蛋白引起了临床医生的广泛关注。在肝癌、肺癌、胰癌和白血病等恶性肿瘤患者中血清SF值增加，体内铁代谢发生障碍时也会使血中SF值明显升高［8］。也有研究表明，叶酸、维生素B12联合铁蛋白检测可用于鉴别单纯从骨髓形态上难以区分的均以贫血为主要临床表现的MDS和巨幼红细胞性贫血（megaloblastic anemia，MA）［9］。这提示血清铁蛋白可能作为疾病恶性程度判定的指标。我们的研究显示，按照IPSS分组，相对低危组铁蛋白水平低于相对高危组，两者之间铁蛋白水平差异有统计学意义（P=0.047），与相关文献报道一致［10］。

目前IPSS被广泛用于评估MDS患者预后，但也有其局限性，对于一些偏远地区细胞遗传学的检测不能普及。我们的研究表明，非参数方法计算ROC曲线下面积为0.89，标准误为0.06，面积和0.5相比较的P＜0.05，约登指数0.85，表明铁蛋白数值对区分MDS相对低危和相对高危有一定的诊断价值，诊断价值中等。这与葛丹丹等的研究结果是一致的［11］。以铁蛋白577ng/mL为界分为预后良好组及预后不良组，预后不良组白血病转化率明显高于预后良好组，两者差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组的中位生存时间分别是18.5（4～46）个月和30.0（6～48）个月，两组间生存时间差异无统计学意义（P=0.26），但SF＜557ng/mL组的患者普遍生存时间长。出现这种情况的原因，考虑为依据初诊铁蛋白水平分组后，两组生存时间无统计学差异可能与MDS诊断明确后患者个人选择的治疗方案、临床干预等因素干扰所致。因此 SF对MDS预后的判断具有一定的意义。

MDS疾病本身存在铁过载现象［12］，由于MDS患者常反复输血，常加重铁过载，输血依赖及铁过载者应及时祛铁治疗，延长其生存时间。血清铁蛋白对MDS危险度及预后判断有一定的诊断意义。鉴于检测血清铁蛋白操作方便，成本低廉，对于临床有一定的实用意义。

［1］武霄云，陈双，赵芳，等.血清铁蛋白水平在初诊骨髓增生异常综合征患者的意义.中华临床医师杂志，2013，7（24）：11384-11387.

［2］陈美玲，戴铁颖，魏丽萍，等.血清铁蛋白与骨髓增生异常综合征预后的关系分析.浙江实用医学，2013，18（6）：396-397.

［3］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京：科学技术出版社，1999：20-26，157-163.

［4］肖志坚.WHO（2008）骨髓增生异常综合征诊断标准.国际输血及血液学杂志，2009，32（2）：109-110.

［5］Vanlet P，Homy H P，Bennet JM，et al.Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes：consensus statements and report from a working conference.Leuk Res，2007，31（6）：727-736.

［6］王敏，李晓兰.检测血清铁蛋白、骨髓铁染色对慢性病贫血及缺铁性贫血鉴别诊断的临床价值.放射免疫学杂志，2013，26（4）：542-543.

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［8］李立青，董振南，田亚平.血清铁蛋白及其他四种肿瘤标志物检测对肺癌的诊断价值.标记免疫分析与临床，2009，16（2）：68-69.

［9］王秀芹，荣爱红，陆紫敏，等.FA、VitB12与Hcy检测对老年巨幼细胞性贫血与骨髓增生异常综合征的鉴别诊断价值.标记免疫分析与临床，2014，21（3）：234-237.

［10］Kikuchi S，Kobune M，lyama S，et al.Prognostic significance of serum ferritin level at diagnosis in myelodysplastic syndrome.Int J Hematol，2012，95（5）：527-534.

［11］葛丹丹，赵芳，黄苏，等.铁蛋白水平—骨髓增生异常综合征预后的风险因素.中国实验血液学杂志，2015，23（5）：1370-1374.

［12］ GreenbergPL.Myelodysplasticsyndromes：ironoverload consequences and current chelating therapies.JNatl Compr Canc Netw，2006，4（1）：91-96.

（张增武编辑）

Clinical Significance of Serum Ferritin in Risk Stratification and Prognosis Evaluation of Patients with M yelodysplastic Syndromes

LIBing，CHEN Yu-hua，CHEN Shu-zhen，LUO Xiu，YANWei-li，WANG Xiu-qin
（Department of Hematology，Shanghai Tongji Hospital，Shanghai200065，China））

Objective To explore the clinical significance of serum ferritin（SF）in risk stratification and prognosis evaluation in patients with myelodysplastic syndromes（MDS）.M ethods SF was measured by electrochemiluminescence immunoassay in 41 MDS patients and 30 healthy subjects.The relationship between SF level and the International Prognostic Scoring System（IPSS）was investigated.All patientswere followed up and divided into two groups（SF＜577ng/m L and S≥F577ng/m L）according to the receiver operating characteristic curve（ROC curve），which is drawn according to the relationship between SF level and the International Prognostic Scoring System（IPSS）.The conversion ratio of MDS transformed into leukemia and the survival timewere compared between the two groups.Results The SF level of MDS patients was significantly higher than that of healthy subjects（P＜0.05），and the SF level showed statistical significance between the relatively low-risk group and the relatively high-risk group（P＜0.05）.Twelve cases progressed to acute leukemia out of 39 followed up MDS patients.The leukemic conversion rateswere 10.5%and 45.5%of the two groups.Themedian times of leukem ic conversion were 18.5（4-46）months and 30（6-48）months（P＜0.05）.But the survival time between the relatively low-risk group and the relatively high-risk group had no significant difference（P＞0.05）.Conclusion MDS patients without transfusion have iron overload.The level of serum ferritin in the high-risk group is higher than that of the low-risk group and the control group.The level of serum ferritin is indicated to be correlated with prognosis to some degree.

Myelodysplastic syndromes； Serum ferritin； Risk stratification； Survival time

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.06.005

2016-03-17；

2016-05-03