肢体缺血后处理预防对比剂肾病*

徐志清　张代富　杜建青　夏小凤



肢体缺血后处理预防对比剂肾病*

徐志清张代富杜建青夏小凤

目的：前瞻性对照观测肢体缺血后处理(LI-postC)对预防对比剂肾病(CIN)的作用。方法：随机选取行冠脉造影和经皮冠脉介入(PCI)且存在轻-中度慢性肾功能不全[血肌酐(Scr)：123-442μmol/L或肾小球滤过率(eGFR)：15-60ml/min/1.73m2]的患者100例，随机分为LI-postC组(n=50，造影后立即进行间歇性前臂LI-postC，4个循环)和对照组(n=50，不行LI-postC)。平行检测两组术前及术后24h、48h的Scr、eGFR、胱抑素C(CysC)、尿中性粒细胞明胶酶酯质运载蛋白(NGAL)水平，分析两组主要终点事件及复合心血管终点事件发生率。结果：LI-postC组术后24h及48h Scr、CysC、NGAL低于对照组，eGFR高于对照组(术后24h Scr和eGFR除外)，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组发生CIN患者共27例，LI-postC组8例(16.00%)，对照组19例(38.00%)，LI-postC组明显低于对照组(P<0.05)。两组发生复合心血管终点事件20例，LI-postC组4例(8.00%)、对照组16例(32.00%)，LI-postC组明显低于对照组(P<0.05)。结论：LI-postC可能减少轻-中度慢性肾功能不全患者CIN的发生。

肢体缺血后处理；对比剂肾病；慢性肾功能不全

随着影像学和介入治疗的进一步发展，对比剂的使用越来越广泛，对比剂肾病(Contrast-Induced Nephropathy，CIN)的发病率也逐年上升，已成为院内急性肾衰竭的主要病因[1]，严重阻碍诊断医学及介入医学的发展。目前除水化治疗是一种公认有效

预防CIN的措施外，尚无其它明确有效的预防措施，因此有必要进一步探索新的方法。缺血预处理指一次致死性持续心肌损伤前，引发心肌非致死性短暂缺血和再灌注，使心肌耐受急性缺血再灌注引起的损伤，从而减轻伤害的方法。针对四肢大血管的缺血处理使得靶器官获得保护者被称为肢体远端缺血处理。Er等[2]于2012年在《Circulation》杂志首次报道了肢体缺血预处理对肾功能不全患者有预防CIN作用。目前，有充分论据显示肢体缺血预处理对心肌缺血再灌注有较好治疗效果，但关于肢体缺血后处理(LI-postC)预防CIN的研究尚处于探索阶段。本文观察LI-postC是否也具有预防CIN的作用。

1　资料与方法

1.1对象与分组

选择2012-01-2014-12在本院心内科住院拟行冠脉造影患者100例。入选标准：有胸闷、胸痛症状及心电图缺血改变的疑似冠心病患者及冠脉造影明确冠心病和PCI术后复查冠脉造影患者；年龄18-80岁者；存在轻-中度慢性肾功能不全，即血肌酐(Scr)：123-442μmol/L或肾小球滤过率(eGFR)15-60ml/min/1.73m2者；预计术后住院时间3天以上者。排除：碘制剂过敏者；年龄>80岁或<18岁者；2周内静脉使用过对比剂者；不能控制的严重心力衰竭、严重肝功能损害及维持性透析肾衰竭患者；Scr>442μmol/L或eGFR<15ml/min/1.73m2肾衰竭患者；肾移植患者；使用N乙酰半胱氨酸者；围手术期使用非甾体抗炎药、二甲双胍、氨基糖苷类或其它有明确肾毒性药物者；发热及感染性疾病患者。本次观测经医院临床伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。以上100例患者按随机数字表法平分为LI-postC组和对照组，每组均50例，两组性别、年龄、体质量指数(BMI)、临床疾病、入院时肾功能指标、造影剂使用剂量、药物使用等的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2LI-postC方法

两组各50例患者均按2006年国际CIN专家共识建议[3]进行标准化预防性治疗：从冠脉造影前6h至造影结束12h连续静脉滴注0.9%生理盐水(1ml/kg/h)进行标准水化治疗，均使用等渗非离子造影剂碘克沙醇(江苏恒瑞医药股份有限公司)。采用标准JudKins方法行冠脉造影术，按临床常规方法行PCI术，单次手术植入支架不超过3枚，急诊PCI时仅干预罪犯血管，造影剂使用控制在300ml以内[3]。LI-postC组患者于冠脉造影后30min行LI-postC，患者左前臂束以血压带，加压至200mmHg或高于收缩压50mmHg，持续5min，随后放松束带5min，如此重复缺血/再灌注4次。对照组左前臂束以血压带，加压至本人舒张压水平持续5min后放松束带5min，重复4次，不形成缺血/再灌注。

1.3终点事件

包括主要终点事件和复合心血管终点事件。

(1)主要终点事件为CIN，即造影剂诱发的急性肾损伤，其主要判断指标是造影后48h内Scr绝对值上升超过44.2μmol/L或较基础值升高大于25%，次要判断指标为术后48h内Scr、CysC、尿中性粒细胞明胶酶(NGAL)及eGFR值的动态变化。

(2)复合心血管终点事件包括发生死亡、再入院治疗或需要肾脏替代治疗的患者人数，观察时间为6周。

1.4观察指标

所有入选患者PCI术前一天晚上及术后24h和48h各抽静脉血4ml，采用肌氨酸氧化酶法测定Scr浓度，试剂由南京建成提供(批号：GR201504)，采用酶联免疫吸附法测定CysC浓度，试剂由THERMO公司分装(批号：DL20150211)，同时采用酶联免疫吸附法检测尿液NGAL水平，试剂由Abcam公司提供(批号：GR34176)。所有检测均严格按照试剂及设备提供商的说明书进行操作。通过肾脏病膳食改良试验(aMDRD)方程估算eGFR。

1.5术后随访方法

患者出院后，在术后第2、4、6周分别门诊随访患者，记录复合心血管终点事件的发生情况。

1.6统计学处理

2　结　果

2.1两组主要终点事件比较

两组共27例患者发生CIN，LI-postC组8例(16.00%)，对照组19例(38.00%)，LI-postC组明显少于对照组(χ2=6.39，P<0.01)。两组eGFR 15-30ml/min/1.73m2患者共37例，LI-postC组19例，其中5例发生CIN，发生率(26.32%)明显低于对照组(61.11%)，差异有统计学意义(χ2=5.04，P<0.01)。两组eGFR 31-60ml/min/1.73m2患者63例，LI-postC组31例，其中2例发生CIN者，发生率(6.45%)也显著低于对照组(28.13%)，差异有统计学意义(χ2=5.13，P<0.01)。

表1　两组患者临床基本情况

2.2两组肾功能指标的动态变化

两组间术前及术后24h Scr水平差异均无统计学意义(P>0.05)，但术后48h LI-postC组较对照组显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。术前和术后24h两组eGFR差异无统计学意义(P<0.05)，术后48h LI-postC组eGFR较对照组高(P<0.01)。两组CysC和NGAL水平术前无明显差异(P>0.05)，术后24h和48h LI-postC组较对照组显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。

组内比较，术后24h，两组Scr虽较术前升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；术后48h两组Scr均较术前明显升高，差异有统计学意义(t=9.61、7.82，P<0.01)。两组eGFR术后24h较术前差异无统计学意义(P>0.05)，术后48h两组eGFR均较术前明显降低，差异有统计学意义(t=7.42、5.96，P<0.01)。CysC 水平只有对照组在术后24h和48h较术前明显升高(t=5.88、5.23，P<0.01)；LI-postC组术后与术前比较未见明显差异(P>0.05)。两组NGAL术后24h较术前显著升高，差异均有统计学意义(t=6.14、5.57，P<0.01)，术后48h较术后24h明显降低(t=5.63、6.76，P<0.01)。见表2。

表2　两组患者肾功能指标比较均=50)

注:与对照组相同时点比较，1)P<0.01；与同组术前比较，2)P<0.01；与同组术后24h比较，3)P<0.01

2.3两组复合心血管终点事件比较

两组共有20例发生复合心血管终点事件，对照组16例(32.00%)，LI-postC组4例(8.00%)，后者发生率显著低于前者，差异有统计学意义(P<0.01)。对照组死亡3例，LI-postC组死亡0例，两组差异无统计学意义(P>0.05)。对照组再入院率高于LI-postC组(P<0.05)。对照组肾脏替代治疗3例，LI-postC组1例，两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　两组患者复合心血管终点事件比较(n，%)

注:与对照组比较，1)P<0.05，2)P<0.01

2.4不良反应

LI-postC组中有3例患者出现上臂缺血不适，5例患者由于血压袖带压迫致远端皮肤出现瘀斑及瘀点，但均未影响治疗进程。

3　讨　论

CIN是指注射对比剂后48-72h出现的无其它原因可解释的急性肾功能减退，Scr绝对值上升44.2mmol/L(排除其它导致肾功能恶化的原因)[4]。CIN发病机制主要是肾缺血损伤，以及造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性。预处理是在机体预期的病理性损伤前，人为地对机体预先实施非致病性损伤性刺激，激活机体固有防御机制，使其它目标脏器获得保护。肢体缺血预处理已被证明是一种对抗缺血/再灌注损伤最为有效的内源性保护机制之一。Er等[2]报道肢体缺血预处理对肾功能不全患者CIN有预防作用，但国内外尚无LI-postC预防CIN的研究报道。本文结果表明，对于患有慢性肾脏疾病患者及CIN高危人群，在行冠脉造影后立即进行间歇性左前臂缺血，可以显著降低CIN发病率，且独立于其它所有因素。本研究两组发生CIN共27例(27.00%)，LI-postC组8例(16.00%)，对照组19例(38.00%)，表明LI-postC可使大多数高危患者幸免懼患CIN。同时，LI-postC还能显著降低复合心血管终点事件发生率，其死亡、再住院及需行肾脏替代治疗的患者明显少于对照组。

有研究[1]表明，基线Scr异常、eGFR降低或慢性肾功能不全是对比剂应用后急性肾损伤的独立危险因素。目前判断CIN的最常用指标仍然主要是Scr浓度，但敏感性和特异性不高。eGFR虽然较之更准确、更合理地反映肾功能实际状态，但敏感性仍较低。本研究100例患者接受PCI，其24h Scr及eGFR与术前比较均无显著差异，至术后48h才显示与术前存在明显统计学差异，提示Scr和eGFR水平不能及早发现急性肾损伤和CIN。CysC及NGAL对肾脏损伤的敏感性高，特异性和准确性亦明显优于Scr，是早期诊断和预测CIN的可靠生物标志物[5]。本研究发现接受PCI术24h后，患者CysC及NGAL水平已显著高于术前(P<0.01)，表明CysC和NGAL比Scr、eGFR能更早期发现CIN。已有研究显示，CysC 结合Scr 可作为急性肾损伤的早期评估手段[6]，本文联合检测Scr、CysC、NGAL、eGFR，得到早期、敏感判断CIN的临床效果。

对于LI-postC可能有肾脏保护作用的临床报道已见诸期刊。Murry等[7]给予犬类心脏的缺血/再灌注4个循环预处理，显著减少了心肌梗死面积，从而引发缺血预处理的研究热潮；但由于预处理必须在缺血前实施，而临床上缺血事件很难预测，使其应用受到一定限制。Zhao等[8]、Halko等[9]发现缺血后处理具有与缺血预处理相似的作用，甚至比预处理作用更强，更具有临床可操作性。但针对内脏器官实施缺血处理，会引起靶器官损害，研究者尝试对四肢大血管床的缺血预处理(包括LI-postC)取得成功[2]。Van den Munckhof等[10]在一个纳入924例复合心脏或血管手术的随机对照研究中发现缺血预处理对手术损伤所致急性肾损害有保护作用；蔡宁利等[11]研究发现缺血预处理是挽救缺血/再灌注所致细胞凋亡的一种有效方法。Er等[2]在《Circulation》首次报道了远距离缺血预处理对肾功能不全患者CIN有预防作用，随后Igarashi等[12]也在《Circulation》报道了肢体远距离缺血预处理降低中度肾功能不全患者CIN的观察结果。因此认为LI-postC作为一种细胞保护新方法，可用于冠脉造影-PCI患者，以防治CIN。其作用机制可能是将被缺血处理肢体作为一个远端器官，通过其释放腺苷、缓激肽等体液因子进入体循环，作用于其它重要内脏器官，以及激活KATP通道，促红细胞生成素、一氧化氮、δ1-阿片样物质、自由基等释放[13]。

综上所述，LI-postC这种简单且耐受性良好的方法，不仅可以减少CIN高危患者发病率，还可明显改善术后患者6周内临床预后，是一种极具吸引力的防治CIN方法，值得临床继续研究和应用。

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本文第一作者简介：

徐志清(1970-)，男，汉族，副主任医师，主要从事心内科临床工作

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3PA Mcculough,F Stacul,CR Becker,A Adam,et al.Contrast-Induced Nephropathy(CIN) Consensus Working panel:executive summary[J].Cardiovascular Medicine,2006,7(4):177-194.

4Stacul F,van der Molen AJ,Reimer P,et al.Contrast induced nephropathy:updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J].Eur Radiol，2013,23(2):307-318.

5Briguori C,Visconti G,Rivera NV,et al.Cystain C and contrast-induced acute kidney injury[J].Circulation,2010,121(19):2 117-2 122.

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7Murry CE，Jennings RB,Reimer RA，et al．Precomtitioning with ischemia：A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]．Circulation,1986,74(5)：1 124-1 136．

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11蔡宁利，胡成俊，郑汉巧，等．大鼠心肌缺血预处理细胞凋亡的变化及机制探讨[J]．微循环学杂志，2002，12(1)：14-15．

12Igarashi G,Iino K,Watanabe H,et al.Remote ischemic pre-conditioning alleviates contrastInduced acute kidney injury in patients with moderate chronic kidney disease[J].Circ J,2013,77(12):3 037-3 044．

13Kin H,Zhao ZQ,Sun HY，et al． Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J].Cardiovasc Res,2004,62(1):74-85.

Limb Ischemic Postconditioning for Prevention of Contrast Medium-induced Nephropathy

XU Zhi-qing,ZHANG Dai-fu,DU Jian-qing ,XA Xiao-feng

The ShangHai PuDongXinQv People Hospital,Department of Cardiology,Shanghai 201200,China

Objective:To observe the effect of limb ischemic postconditioning (LI-postC) on the prevention of contrast induced nephropathy (CIN) in a prospective controlled clinical trial.Method:Randomly selected 100 patients for coronary angiography and percutaneous coronary interventions(PCI)who existed in mild to moderate chronic renal insufficiency [creatinine (Scr) 123-442μmol/L or estimate glomerular filtration rate(eGFR)15-60ml/min/1.73m2],they were randomly divided into LI-postC group ( immediately with forearm LI-postC for 4 cycles after surgery,n=50) and control group (no LI-postC,n=50).Scr and eGFR,Cystatin C (Cys C),urinary neutral particle gelatinase ester matter carrier protein (NGAL) level at preoperative and postoperative 24h and 48h were deteded,and the incidence of primary end point events and composite cardiovascular end events in two groups were analyzed.Results:A total of 27 patients with CIN were occurred in two groups,8 cases (16.00%) in LI-postC group,19 cases in control group (38.00%),LI-postC group was significantly lower than control group (P<0.05).A total of 20 patients with compound cardiovascular end events were occurred in two groups,with which 4 cases (8.00%) in LI-postC group and 16 cases in control group (32.00%).The compound cardiovascular events of LI-postC group was significantly lower than the control group (P<0.05).Conclusion:LI-postC may reduce the incidence of CIN in patients with mild to moderate chronic renal insufficiency.

Limb ischemic postconditioning; Contrast-induced nephropathy; Chronic kidney disease

上海市浦东新区卫生局科技项目(PW2013A-11)

单位]上海市浦东新区人民医院心内科，浦东新区 201200

本文2016-01-20收到，2016-05-27修回

R692.9[文献标识码]A

1005-1740(2016)03-0016-05