加味四妙勇安汤治疗糖尿病足下肢溃疡疗效观察

周　甜　胡泰然　胡家才邓巧莉　吴　昊



加味四妙勇安汤治疗糖尿病足下肢溃疡疗效观察

周甜胡泰然胡家才*邓巧莉吴昊

目的：观察加味四妙勇安汤治疗糖尿病足下肢溃疡的疗效及其对红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的影响。方法：将86例糖尿病足患者随机分为观察组和对照组，每组43例，两组均给予控制血糖、控制感染、改善下肢循环及常规伤口换药治疗；在此基础上，观察组加服加味四妙勇安汤，对照组加服西洛他唑片。比较两组疗效及治疗前后ESR、hs-CRP、MMP-9水平差异。结果：观察组总显效率(81.40%)明显高于对照组(60.47%)，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组有效率(93.02%)与对照组(86.05%)差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组治疗4周后和治疗8周后ESR、hs-CRP水平均下降，治疗8周后下降更明显，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗前和治疗4周后，观察组与对照组ESR、hs-CRP水平的组间差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周，观察组与对照组ESR水平差异无统计学意义(P>0.05),但观察组hs-CRP水平下降较对照组更明显(P<0.01)。与治疗前比较，对照组治疗4周后MMP-9水平无明显下降(P>0.05),治疗8周后显著下降(P<0.01)；观察组治疗4周后和治疗8周后MMP-9水平均下降(P均<0.01)，治疗8周后较治疗4周后下降更明显(P<0.05)。治疗前，观察组与对照组MMP-9水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后和治疗8周后，观察组较对照组明显下降(P<0.05)。治疗期间两组均未出现严重不良反应。结论：加味四妙勇安汤治疗糖尿病足临床疗效优于西医治疗。

糖尿病足；加味四妙勇安汤；超敏C反应蛋白；基质金属蛋白酶9

糖尿病足多发生于病程大于10年的糖尿病患者，由于同时合并血管病变、神经病变、感染、局部组织病变，治疗效果常不理想；处理不当可导致患者截肢，甚至死亡。加味四妙勇安汤具有清热利湿解毒、软坚通脉止痛之功，本院多年来采用该方治疗外周血管疾病取得了较好效果[1，2]。本文报道其与常规方法联合治疗糖尿病足的临床疗效及部分炎性指标水平的变化。

1　资料与方法

1.1对象和分组

2011-06—2015-06本院中医科住院糖尿病足患者86例，均符合1999年WHO糖尿病足诊断标准[3]，排除：(1)非糖尿病引起的下肢溃疡；(2)Wagner分级[4]0级、5级者；(3)合并严重心、肝、肾、肺等疾病或病情危重可能影响观察结果者；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)依从性差者。按随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组43例。首诊时询问并记录患者性别、年龄、病程，同时测量空腹血糖(FBG)，并评估Wagner分级。所有患者均签署知情同意书。两组性别、年龄、病程、FBG、Wagner分级差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1　两组基本资料比较

1.2治疗方法

1.2.1常规治疗：(1)控制血糖，纠正水、电解质紊乱；(2)根据溃疡处分泌物细菌培养及药敏试验结果选择敏感抗生素控制感染；(3)采用物理方法和药物改善下肢血液循环；(4)溃疡局部外科换药，1次/天。

1.2.2对照组：在常规治疗基础上，给予西洛他唑片(浙江大冢制药有限公司，50mg×12片，批号：H10960014)口服，每次100mg，2次/天。

1.2.3观察组：在常规治疗基础上，给予加味四妙勇安汤(处方为茵陈15g、垂盆草30g、蒲黄10g、生牡蛎30g、当归10g、玄参15g、金银花30g、生甘草6g、丹参15g、赤芍10g、川牛膝15g、土茯苓30g、薏苡仁30g、豨莶草30g、黄连9g、肉桂4.5g)口服，每日一剂，每剂草药由本院中药房煎制成药液400ml，早、晚各服200ml。

以上两组均以4周为1疗程，2个疗程后评价疗效。

1.3临床疗效判断标准

治愈：溃疡创面结痂或已形成瘢痕；显效：溃疡创面缩小2/3以上，分泌物明显减少，有肉芽新生；好转：溃疡创面缩小1/3-2/3，分泌物减少，见少量肉芽生长；无效：溃疡创面缩小少于1/3，分泌物无明显减少，无明显肉芽新生。总显效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%；有效率=(治愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

1.4实验室观察指标和测定方法

两组患者均于治疗前一天清晨，治疗4周后及治疗8周后次日清晨空腹抽取肘静脉血9ml，分置于3支试管，每支3ml。一管枸橼酸钠抗凝，魏氏法检测红细胞沉降率(ESR，美国BD公司SEDI型全自动ESR检测仪)；一管不抗凝，离心后分离血清，采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP，日本Olimpus公司AU2700型全自动生化仪及原装配套试剂)；一管肝素抗凝，离心后分离血浆，采用ELISA测定基质金属蛋白酶-9(MMP-9，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，按照说明书操作)。

1.5不良反应观察

观察治疗过程中患者胃肠不适、恶心的发生情况及大便次数，并于治疗前、治疗2周、4周、6周、8周时抽静脉血，常规方法检测肝、肾功能和电解质水平。

1.6统计学处理

2　结　果

2.1临床疗效比较

观察组总显效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.57，P<0.05)，但两组有效率差异无统计学意义(χ2=1.12，P>0.05)，见表2。

表2　两组临床疗效比较(n，%)

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.2实验室指标水平变化(表3)

2.2.1ESR水平：对照组治疗前、治疗4周后、8周后ESR水平差异有统计学意义(F=41.19，P<0.01)；与治疗前比较，治疗4周后和8周后ESR水平均降低(t=5.16、8.44，P<0.01)，治疗8周后较治疗4周后降低更明显(t=6.26，P<0.01)。观察组治疗前、治疗4周后、8周后ESR水平差异亦有统计学意义(F=70.31，P<0.01)；与治疗前比较，治疗4周后和8周后ESR水平均降低(t=5.08、11.25，P<0.01)，治疗8周后较治疗4周后降低更明显(t=7.73，P<0.01)。观察组与对照组在治疗前、治疗4周后和治疗8周后ESR水平差异均无统计学意义(t=0.37、1.39、0.24，P>0.05)。

2.2.2hs-CRP水平：对照组治疗前、治疗4周后、8周后hs-CRP水平差异有统计学意义(F=67.68，P<0.01)；与治疗前比较，治疗4周后和8周后hs-CRP水平均降低(t=7.47、8.74，P<0.01)，治疗8周后较治疗4周后下降更明显(t=5.30，P<0.01)。观察组治疗前、治疗4周后和8周后hs-CRP水平差异亦有统计学意义(F=91.72，P<0.01)；与治疗前比较，治疗4周后和8周后hs-CRP水平均降低(t=5.95、10.78，P<0.01)，治疗8周后较治疗4周后降低更明显(t=8.79，P<0.01)。但观察组与对照组治疗前及治疗4周后hs-CRP水平无统计学差异(t=0.24、1.99，P>0.05)，治疗8周后观察组hs-CRP水平较对照组降低更明显(t=5.37，P<0.01)。

2.2.3MMP-9水平：对照组治疗前、治疗4周后、8周后MMP-9水平差异有统计学意义(F=6.10，P<0.01)；与治疗前比较，治疗4周后MMP-9水平无明显变化(t=1.44，P>0.05),治疗8周后MMP-9水平降低(t=3.35，P<0.01)，且低于治疗4周后水平(t=3.11，P<0.05)。观察组治疗前、治疗4周后、8周后MMP-9水平差异亦有统计学意义(F=12.89，P<0.01)；与治疗前比较，治疗4周后和8周后MMP-9水平均降低(t=4.75、6.68，P<0.01)，治疗8周后较治疗4周后降低更明显(t=2.46，P<0.05)。但观察组与对照组治疗前MMP-9水平无统计学差异(t=0.23，P>0.05)，治疗4周后和治疗8周后观察组MMP-9水平较对照组降低更明显(t=2.39、2.72，P<0.05)。

表3　两组治疗前后ESR、hs-CRP、MMP-9水平比较均=43)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与同组治疗4周后比较，2)P<0.05，3)P<0.01；与对照组治疗4周后比较，4)P<0.05；与对照组治疗8周后比较，5)P<0.05，6)P<0.01

2.3不良反应

治疗期间，观察组有4例、对照组有6例发生胃肠道不适、恶心和大便次数增多，但均无肝、肾功能损害及电解质紊乱，两组不良反应发生率差异(9.30% vs 13.95%)无统计学意义(χ2=0.45，P>0.05)，且均在1天内自行缓解，未影响治疗进程。

3　讨　论

糖尿病足发病机制十分复杂，涉及血管病变、神经病变、皮肤病变及感染等多个方面[5]，其中血管内皮功能失常及动脉粥样硬化是糖尿病足血管病变的特征，而且越来越多的证据表明炎症在动脉粥样硬化及其并发症的发生发展中占据重要地位，成为研究糖尿病足的主要靶标。ESR、CRP和MMPs均为炎性因子，尤以CRP和MMPs的作用被广泛关注。CRP为机体受到炎症刺激时由肝脏产生的一种急性相蛋白，是炎症反应的敏感指标。研究表明，血清hs-CRP水平随糖尿病血管病变程度的增加而升高[6]。本文糖尿病足患者治疗前hs-CRP均明显高于正常参考值(0-3mg/L)，与以上研究结果相一致。MMPs主要来源于免疫细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、泡沫细胞和肿瘤细胞等，广泛参与炎症反应、缺血缺氧损伤、心血管和癌症的生理和病理过程。MMP-9作为其中的一员，与炎症反应和动脉粥样硬化有密切关系[7]。炎症可引起MMP-9水平升高，而控制炎症后MMP-9水平随之降低[8]，本文结果验证了这一变化趋势。

糖尿病足的内科治疗常以中医中药为主，祖国医学认为糖尿病足与湿、热、火毒、气血凝滞、阴虚或气虚等有关，为本虚标实之证。以正气不足、气阴两虚为本，气血瘀滞、脉络痹阻、湿热火毒炽盛为标，脉络痹阻、血行不畅为病机关键[9-12]。治则当以标本兼治，化瘀通脉，去腐生肌。验方四妙勇安汤(金银花、玄参、当归、甘草)本有清热解毒、活血止痛之功，作者在此基础上加用茵陈、垂盆草、土茯苓、薏苡仁、豨莶草利湿解毒，蒲黄、丹参、赤芍化瘀止痛，佐以生牡蛎软坚散结，川牛膝引药下行直达病所，黄连合肉桂解毒助阳，温经止痛，共凑清热利湿解毒、软坚通脉止痛之功。现代药理研究表明，本方具有抗炎、调节血凝和免疫、降糖抑菌、加强红细胞变形和改善微循环、清除自由基等作用，如玄参、蒲黄可抗炎降脂[13，14]、当归抗凝促凝双向调节，改善外周循环[15]；薏苡仁、川牛膝降血糖、调节免疫、提高红细胞变形能力[16，17]；肉桂广谱抑菌和清除氧自由基[18]；金银花抑制血小板聚集，提高白细胞吞噬功能[19]等。

本文结果显示，在常规治疗基础上，采用加味四妙勇安汤治疗糖尿病足下肢溃疡，其总显效率相较于常规治疗加口服西药西洛他唑明显升高，与此同时，患者ESR、hs-CRP和MMP-9水平显著降低，尤其治疗8周后，hs-CRP和MMP-9水平较对照组降低更显著。提示加味四妙勇安汤可能通过抑制炎症等作用改善糖尿病足动脉硬化和微血管病变，使糖尿病足病情得以缓解。对于该方作用的分子机制尚待进一步研究。

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本文第一作者简介：

周甜(1991-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向：中西医结合肾病及周围血管病

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Clinical Observation of Jiawei Si Miao Yong An Decoction in the Treatment of Diabetic Foot Ulcer of Lower Limb

ZHOU Tian,HU Tai-ran,HU Jia-cai*,DENG Qiao-li,WU Hao

Department of Traditional Chinese Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；*Corresponding author

Objective:To observe the clinical curative effect of Jiawei Si Miao Yong An decoction in the treatment of diabetic foot ulcer of lower limb and the influence on Erythrocyte Sedimentation Rate(ESR),high sensitive C reactive protein (hs-CRP) and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) of peripheral blood in patients.Method:86 patients with diabetic foot ulcer of lower limb were randomly divided into observation group and control group,each group had 43 cases．On the basis of routine treatment which including control blood glucose,control infection,improve lower extremity circulation and conventional wound dressing treatment,the observation group was given the treatment of Jiawei Si Miao Yong An decoction and the control group was given cilostazol tablets.The curative effect of the two group and serum levels of ESR,hs-CRP,MMP-9 before and after treatment were analyzed.Results:The total effective rate in the observation group(81.40%) was significantly higher than that in the control group(60.47%),the difference was statistically significant(P<0.05),but the effective rate in the observation group(93.02%) and the control group(86.05%) was not statistically significant(P>0.05).Compared with before treatment,the levels of ESR and hs-CRP of two groups decreased both after treatment for 4 weeks and 8 weeks,and decreased more obviously after treatment for 8 weeks,the difference was statistically significant(P<0.01); the levels of ESR,hs-CRP of two groups were not statistically significant before treatment and after 4 weeks treatment(P>0.05),the levels of ESR of two groups were no significant difference after 8 weeks treatment(P>0.05),but the levels of hs-CRP in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.01).Compared with before treatment,the levels of MMP-9 of the control group had no significant decrease after 4 weeks treatment(P>0.05),but decreased after 8 weeks treatment(P<0.01); the levels of MMP-9 of the observation group decreased after treatment for 4 weeks and 8 weeks(P<0.01),and decreased more obviously after treatment for 8 weeks compared with treatment for 4 weeks(P<0.05); the levels of MMP-9 of two groups were not statistically significant before treatment(P>0.05); but the levels of MMP-9 in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment for 4 weeks and 8 weeks(P<0.05).No serious adverse reactions were found in the two groups during the treatment.Conclusion:Jiawei Si Miao Yong An decoction is effective than western medicine treatment in the treatment of diabetic foot of lower limb.

Diabetic foot; Jiawei Si Miao Yong An decoction; High sensitive C reactive protein; Matrix metalloproteinase 9

单位]武汉大学人民医院，武汉 430060；#

，E-mail:hujiacai@sohu.com

本文2016-04-11收到，2016-07-08修回

R587.2，R364.1+6[文献标识码]A

1005-1740(2016)03-0049-05