老年患者椎体脆性压缩性骨折、爆裂性骨折、多发性骨折骨转换生化标志物的早期变化

李新萍　李晓玉　范　斌　刘晓艳　孙宇庆　张　萍

(北京积水潭医院干部科内分泌专业组，北京　100035)



·外科与麻醉·

老年患者椎体脆性压缩性骨折、爆裂性骨折、多发性骨折骨转换生化标志物的早期变化

李新萍李晓玉范斌刘晓艳孙宇庆1张萍

(北京积水潭医院干部科内分泌专业组，北京100035)

〔摘要〕目的探讨老年患者原发性骨质疏松椎体脆性压缩性骨折以及非骨质疏松患者椎体暴力作用下爆裂性骨折、暴力作用下含椎体骨折的多发性骨折之间骨转换生化标志物早期的变化规律及异同。方法收集在北京积水潭医院骨科住院的原发性骨质疏松椎体压缩性骨折患者，暴力作用下非骨质疏松的椎体爆裂性骨折以及暴力作用下含有椎体骨折的多发性骨折患者，明确骨折日期，检测血清1型前胶原氰基末端前肽(P1NP)、1型胶原交联羧基末端肽(CTX)、25羟维生素D〔25(OH)D〕水平以及定量计算机断层扫描(QCT)检查。结果单纯椎体骨折后，P1NP在第2周即达到高峰，升高幅度为基线值1.5倍，之后基本维持在该水平，直至5 w仍未下降；CTX在椎体压缩性骨折后第2周、在椎体爆裂性骨折第3周达到高峰，升高幅度为基线值1.5倍左右，之后并未下降；多发性骨折组则似有持续的上升，在5 w内仍未观察到峰值。C反应蛋白(CRP)在各种骨折后1 w内迅速升高，压缩组和爆裂组升高幅度至基线值1～2倍左右，多发性骨折组有近10倍左右升高；但基本在第2周可降至正常范围。椎体压缩性骨折组和椎体爆裂性骨折组在P1NP、CTX、CRP的变化上并未见有明显差别。结论椎体骨折后骨代谢标记物的变化有一定规律，该指标对评估椎体骨愈合的进程、延迟愈合或不愈合的风险，干预骨愈合的措施方面的作用均值得期待。

〔关键词〕骨质疏松；椎体压缩性骨折；椎体爆裂性骨折；骨代谢标记物；椎体定量CT

骨折时，骨折断端的骨细胞、破损的骨膜和周围细胞发生坏死，破骨细胞清除残留死骨，成骨细胞形成新骨，骨不断溶解和形成新骨，二者紧密耦联构成骨重建或称骨转换。骨转换生化标志物可反映骨折愈合过程中的骨转换状态并且对骨愈合的进程、不同手术方式干预的疗效以及预测骨不愈合的风险有重要的参考价值。

骨转换生化标志物反映了整个骨框架的代谢活动而不是单个细胞或矿化的过程。目前临床上常用的骨吸收标志物为1型胶原交联羧基末端肽(CTX)，骨形成标记物为1型前胶原氨基末端前肽(P1NP)。但骨折后骨吸收和骨形成的水平在何时达到高峰，何时骨形成从总体水平上开始超过骨吸收，受什么因素影响，骨质疏松患者是否不同于骨健康患者等问题均不确定。本文对骨质疏松性椎体压缩性骨折、非骨质疏松性爆裂骨折、多发性骨折患者进行上述指标的检测及总结，以期发现规律。

1对象与方法

1.1对象300例患者均为2013年12月至2015年10月在北京积水潭医院骨科住院的椎体骨折患者。为避免疾病交叉情况下界限模糊，去除骨量正常的脆性骨折患者，以及骨质疏松的暴力型骨折患者后共入组283例。其中188例为低能量造成的椎体压缩性骨折患者，74例为暴力因素如坠落、车祸造成的椎体爆裂性骨折患者，21例为含有椎体骨折的多发性骨折患者(除外脊髓损伤、内脏损伤等)；监测指标包括血清钙、磷、25羟维生素D〔25(OH)D〕、碱性磷酸酶(ALP)、甲状旁腺激素(PTH)、P1NP及CTX、定量计算机断层扫描(QCT)骨密度。上述指标均为患者保守治疗期间所得，未受椎体成形术等手术影响。排除标准：曾接受双膦酸盐、活性维生素D、降钙素、雌激素和雌激素受体调节剂等影响骨代谢的药物治疗；继发性骨质疏松患者，包括甲状旁腺功能减退或亢进、库欣综合征、糖尿病患者；慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病患者和血肌酐>177 mmol/L的慢性肾病患者，血钙磷异常患者；风湿或类风湿关节炎患者；近2年患胃溃疡、克罗恩病、节段性小肠炎和慢性痢疾等患者；非遗传性影响骨密度的神经或肌肉疾病患者；心脑疾病后遗症影响四肢活动者；所有恶性肿瘤患者；过早绝经(<40岁)者；患有皮肤疾病无法接受阳光照射者。

1.2方法所有患者登记骨折以及标本采集、QCT检查时间。所有受试者晨起采集空腹血3 ml，血清经低温离心分离后置于-20℃保存，避免样品反复冻融。采用电化学发光免疫(Roche公司 COBAS)试剂盒测定血清P1NP、CTX、骨钙素(OC)、25(OH)D、PTH水平，分析灵敏度分别为<5 ng/ml、0.07 ng/ml、0.5 ng/ml、3.00 ng/ml和1.2 pg/ml，批间变异系数和批内变异系数均<10%。

以Denis椎体骨折分型为诊断分型标准。骨密度测定：所有受试者均于采血3 d左右应用腰椎定量CT(东芝Aquilion64排CT扫描机，美国Mindways公司的QCT骨密度测量系统)测定腰椎骨密度(除外骨折椎体)。

2结果

2.1一般情况188例椎体压缩性骨折患者中，女144例(76.6%)，男44例(23.4%)，年龄52～90岁，平均(69.4±10.0)岁；74例椎体爆裂性骨折患者中，女30例(40.5)，男44例(59.5%)，年龄15～76岁，平均(44.5±14.3)岁；21例多发性骨折患者中，女6例(28.6%)，男15例(71.4%)，平均(51.5±18.7)岁。观察时间为骨折后1～35 d(1～5 w)。见表1。

表1　患者一般情况

1)三组间比较；2)压缩性骨折组和爆裂性骨折组间比较；BMI：体重指数；校正钙：经白蛋白矫正后血钙水平；T值：患者与同性别和种族青年人的骨密度参考值比较

2.2P1NP随时间变化的趋势组内多均数ln转换后进行Anova方差分析检验，椎体压缩性骨折组(Dunnett't单侧法)骨折后第1周P1NP水平明显低于2、3、4～5 w(均P=0.000)；第2、3、4～5周之间P1NP水平无差异(P>0.1)。椎体爆裂性骨折组(Games-Howell法)骨折后第1周P1NP水平和第2、3、4～5周间无差异，P值分别为0.864、0.063和0.942，多发性骨折组由于例数不多，未进行方差分析。同一时间段内比较椎体压缩组和椎体爆裂组P1NP的水平，进行独立样本t检验，两组在任何时间段P1NP水平均未见有差异(P>0.05)。由于多发性骨折组例数不多，故未参与比较。见表2。

椎体骨折后，P1NP明显上升，将P1NP进行ln转换后描记均值图，提示P1NP在单纯椎体骨折后第2周均达到高峰，升高幅度为基线值1.5倍，之后基本维持在该水平，至观察时间结束时尚不能认为有明显下降；多发性骨折组似有继续升高趋势，在5 w内仍未观察到峰值。总体上椎体压缩性骨折组和椎体爆裂性骨折组在P1NP的变化上未见有明显差别。见图1A。

表2　椎体骨折后患者P1NP随时间的水平变化〔中位数(25%，75%),ng/ml〕

1)：组内比较；2)：压缩组和爆裂组组间比较；同表3～表5

2.3CTX随时间变化的趋势组内多均数ln转换后进行Anova方差分析检验，椎体压缩性骨折组(Dunnett't单侧法)骨折后第1周CTX水平低于2、4～5 w，P值分别为0.000和0.015；并不低于第3周，P=0.133；第2、3、4～5周之间CTX水平无差异(P>0.1)。椎体爆裂性骨折组(Hochberg法)骨折后第1周CTX水平和第2、3、4～5周间无差异，P值分别为0.820、0.182和0.975。多发性骨折组由于例数不多，未进行方差分析。同一时间段内比较椎体压缩组和椎体爆裂组CTX的水平，进行独立样本t检验，两组在第3周时出现差异，P=0.007，但由于3 w时爆裂组的例数不多，故尚不能认为有实际临床意义。由于多发性骨折组例数不多，故未参与比较。见表3。

椎体骨折后，CTX明显上升，将CTX进行ln转换后描记均值图，提示CTX在椎体压缩性骨折后第2周、在椎体爆裂性骨折第3周达到高峰，升高幅度为基线值1.5倍左右，之后并不能认为有下降；多发性骨折组则似有持续的上升，在5 w内仍未观察到峰值。总体上椎体压缩性骨折组和椎体爆裂性骨折组在CTX的变化上并未见有明显差别。见图1B。

2.4P1NP/CTX随时间变化的趋势组内多均数ln转换后进行Anova方差分析检验，椎体压缩性骨折组骨折后随时间变化P1NP/CTX有不同，P=0.002；其中第1周P1NP/CTX水平明显低于3周(Games-Howell法)，P值为0.001；其余各周间P1NP/CTX水平无差异(P>0.05)。椎体爆裂性骨折组骨折后随时间变化各周P1NP/CTX水平之间无差异，P=0.628。多发性骨折组由于例数不多，未进行方差分析。同一时间段内比较椎体压缩组和椎体爆裂组P1NP/CTX的水平，进行独立样本T检验，两组在任何时间段P1NP/CTX水平均未见有差异(P>0.05)。由于多发性骨折组例数不多，故未参与比较。见表4。

椎体骨折后，反映骨转换中骨形成和骨吸收相对状况的指标P1NP/CTX出现了明显上升，将P1NP/CTX进行ln转换后描记均值图，结合表4结果，提示P1NP/CTX在各种骨折后第3周均达到高峰，升高幅度至基线值1.5倍左右，之后基本维持在该水平，至观察时间结束时尚不能认为有明显下降。总体上椎体压缩性骨折组和椎体爆裂性骨折组在P1NP/CTX的变化上未见明显差别，见图1C。

表3　椎体骨折后患者CTX随时间的水平变化〔中位数(25%，75%)，ng/ml〕

表4　椎体骨折后患者P1NP/CTX随时间的水平变化〔中位数(25%，75%),ng/ml〕

2.5C反应蛋白(CRP)时间变化的趋势组内多均数ln转换后进行Anova方差分析检验，椎体压缩性骨折组骨折后随时间变化CRP不同(P=0.002)；其中第1周CRP水平明显低于2、3、4～5 w(Hochberg法)，P值分别为0.007、0.000、0.000；2、3 w间有差异(P=0.003)；3 w与4～5 w间无差异(P=0.847)。椎体爆裂性骨折组骨折后随时间变化CRP不同(P=0.000)；其中第1周明显高于第2周(P=0.000)。多发性骨折组由于例数不多，未进行方差分析。同一时间段内比较椎体压缩组和椎体爆裂组CRP的水平，进行独立样本t检验，两组在第2周和第3周时CRP水平有差异，压缩组略高，但基本均能在第2周下降至正常水平。由于多发性骨折组例数不多，故未参与比较。见表5。

椎体骨折后，CRP即刻出现明显上升，将CRP进行ln转换后描记均值图，结合表5结果，提示CRP在各种骨折后1 w内迅速升高，压缩组和爆裂组升高幅度至基线值1～2倍左右，多发性骨折组则有近10倍左右升高；但基本在第2周可降至正常范围。总体上椎体压缩性骨折组和椎体爆裂性骨折组在CRP的变化上未见明显差别。见图1D。

表5　椎体骨折后患者CRP随时间的水平变化〔中位数(25%，75%),ng/ml〕

图1　椎体骨折后lnP1NP、InCTX、InP1NP/CTX、ICRP随时间变化的趋势

2.6性别的区别压缩组中女性比男性的血钙、血磷水平均高(P<0.01)；女性的年龄有比男性低的趋势。爆裂组性别比较未见年龄及血钙、血磷的差异(P>0.05)；但女性的BMI、25(OH)D、P1NP/CTX均高于男性。见表6。

表6　患者根据性别不同的一般情况±s)

3讨论

骨折愈合过程就是骨重建或称骨转换加速的过程，骨代谢的生化指标可反映骨折愈合过程中的骨转换状态〔1～3〕。P1NP为1型前胶原经酶切修饰后产生，在血清中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力；CTX为成熟1型胶原被破骨细胞降解所产生，在血清中的含量反映破骨细胞的骨吸收活性。既往曾有研究报道，对髋部骨折〔4〕和前臂骨折〔5，6〕的患者，骨吸收标志物和骨形成标志物基本均在骨折2～3 w内即可升高，骨折2～3个月后开始降低，并在6个月时接近于骨折前的水平，12个月时回落到基线水平。骨标的这些变化反映了骨折后的修复过程。其变化与本文所观察的趋势相同，但由于骨转换标志物水平变化的程度可能还依赖于骨折骨的大小和数量〔7〕；如本文中涉及的多发性骨折，虽由于例数少为能进行统计学分析，但从散点图可以看到其骨代谢标记物的变化从升高幅度、达峰时间，甚至可预计的持续时间上均不同于单纯的椎体骨折，总体上均要更高更长。

Denis根据骨折形态、受伤机制可将胸腰椎骨折分为四类〔8〕：压缩性骨折和爆裂性骨折的区别在于前者仅椎体的前柱受损，而后者涉及前柱和中柱。理论上，爆裂性骨折患者受损范围更大，且由于并非骨质疏松患者其骨代谢标志物或许会不同于压缩性骨折患者，但在本研究的分析中却并未见有明显的差异。考虑原因为：(1)虽然爆裂性骨折的范围更大，但相对于机体整体的骨储存量仍仅占较少的比例，故难以出现统计学差异。虽然由于多发性骨折患者例数不多未能参与统计，但从散点图的趋势上，仍可以看到多发性骨折组的骨代谢标志物变化要明显与单发的椎体骨折组，这也从另一方面说明了受影响骨量的多少对骨代谢标志物的影响。但骨代谢标志物越高是否也能代表更多的骨组织受累则还不能反推。(2)骨折后骨代谢标志物的变化与骨密度并无相关关系，可能因为骨密度反映的终究是钙磷代谢的情况，而骨代谢标志物反映的是胶原、非胶原的水平，它的变化反应的是骨代谢的水平，而骨质疏松患者相对于非骨质疏松患者来说骨代谢仍然是正常的，故在骨代谢标志物水平上未能见到差异。

有研究认为，骨代谢标志物短期的变化有部分是非骨特异的，因为胶原的产生以及损伤并不局限于骨，还会受到患者本身代谢水平的影响〔9〕。但对于单纯椎体骨折的患者来说，骨外的损伤相对较小，骨代谢标志物应能反映骨折时骨代谢的变化。且本研究中椎体爆裂组相对椎体压缩组应有较重的软组织受损，但并未见两者骨代谢标志物之间有明显的差异，故尚不能认为骨代谢标志物受软组织损伤的影响较大。

众所周知，健康人骨代谢标志物的水平是随着年龄阶段的不同而不同的，且不同的性别亦有不同的范围〔10〕，骨折后不同性别的骨代谢标志物变化有可能有不同的规律。可能与女性在年龄较低，血钙、磷偏高的水平下即出现椎体压缩性骨折，也可能与绝经后女性血钙磷水平相对男性偏高有关。

综上所述，骨代谢标志物对于评估椎体骨愈合的进程、延迟愈合或不愈合的风险，干预骨愈合措施方面的作用均值得期待。但对局限于单个椎体的骨折方式并不能区分。

4参考文献

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〔2016-03-27修回〕

(编辑袁左鸣)

基金项目：北京市保健科研课题(京15-12号)

通讯作者：张萍(1962-)，女，主任医师，主要从事骨代谢疾病研究。

〔中图分类号〕R589.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3000-05；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.084

Early changes and difference in bone specific metabolic markers during the healing process after vertebral compression fracture,burst fracture and multiple fractures

LI Xin-Ping,LI Xiao-Yu,FAN Bin,et al.

Department of Cadre Health Care,Beijing Jishuitan Hospital,the Fourth Medical College of Peking University,Beijing 100035,China

【Abstract】ObjectiveTo understand early changes in bone specific metabolic markers during the healing process after vertebral compression fracture,burst fracture and multiple fractures.MethodsVertebral compression fracture,vertebral burst fracture and multiple fracture patients were selected.Serum N-pro peptide of type 1 collagen,C-terminal cross linking telopeptides of type 1 collagen,and 25(OH)D were tested.vertebral quantitative CT was measured.Results188 cases of vertebral compression fracture patients,aged from 52 to 90;74 cases of vertebral burst fracture patients,aged from 15 to 76;21 cases of multiple fracture patients,aged from 16 to 83,were selected.Observation time was 1～35 days after fracture.After vertebral compression fracture,P1NP peaked in the second week,rose to 1.5 times of the baseline value,and remain the high level until 5 weeks.CTX also peaked in the second week in vertebral compression fracture,peaked in the third week in vertebral burst fracture;rose around to 1.5 times of the baseline value,and no decline was observed;CTX continued to rise in multiple fracture patients,no peak value was observed until 5 weeks.CRP rose quickly in one week after all kinds of fracture,while was down to almost normal in two week.There were no differences in P1NP,CTX and CRP between vertebral compression fracture and vertebral burst fracture.ConclusionsThe change of bone metabolic markers is regular after vertebral fractures,they have meanings in evaluation of vertebral fracture healing process,risk of delayed reunion or not healing,the significance of bone metabolic markers in bone healing is expectation.Bone metabolic markers have no obvious change between vertebral compression fracture and vertebral burst fracture.

【Key words】Osteoporosis;Vertebral compression fracture;Vertebral burst fracture;Bone metabolic marker,Quantitative CT

1北京积水潭医院脊柱外科

第一作者：李新萍(1978-)，女，主治医师，主要从事骨代谢疾病研究。