老年急性髓系白血病危险度分层治疗

卢晟晔　江　浩

(北京大学人民医院　北京大学血液病研究所　造血干细胞移植治疗血液病北京市重点实验室，北京　100044)



老年急性髓系白血病危险度分层治疗

卢晟晔江浩

(北京大学人民医院北京大学血液病研究所造血干细胞移植治疗血液病北京市重点实验室，北京100044)

〔关键词〕急性髓系白血病；危险度分层；强化化疗；预后模型

急性髓系白血病(AML)是一种老年性疾病，中位发病年龄为67岁。近年来，随着人口老龄化，化学毒物接触史增加及其他恶性肿瘤放化疗患者生存期延长，老年AML发病率显著增加。其他类型肿瘤治愈率的增加导致治疗相关骨髓增生异常综合征(MDS)及AML的发病率增加。尽管在过去数十年中，年轻AML患者的治愈率明显提高，但老年人(≥60岁)长期存活率仍很低，5年生存率仅5%～10%〔1～3〕。老年AML患者预后较差的主要原因为：预后不良染色体核型的发病比例更高(7号染色体单体，5号染色体长臂缺失及复杂染色体核型异常)；白血病前体细胞克隆更不成熟；多药耐药基因(MDR)1/P-糖蛋白诱导的MDR及发病前造血异常〔4〕。此外，老年患者发病时的严重并发症较多，脏器储备功能较差导致治疗相关发病率及死亡率远高于年轻患者〔5，6〕。近年来研究证实，未治疗的老年AML患者的早期病死率高于同等条件的治疗后患者〔2〕。由此可见年龄并非决定老年AML患者治疗选择的绝对因素，从老年AML患者中筛选出适合不同治疗方案的患者，完成老年AML治疗导向的危险度分层有望延长患者的生存期并改善其生活质量。

1强化治疗的患者选择及治疗方案

强化治疗是指以阿糖胞苷(Ara-C)或蒽环类药物为基础的强化化疗及造血干细胞移植。强化诱导化疗的中位年龄为70岁老年AML患者(中位生存期30 w)较减强度化疗或姑息支持治疗的同龄患者(中位生存期12 w)的生存时间更长〔7〕。随着造血干细胞移植技术的发展优化，即使在老年患者中，非复发相关死亡率也明显下降〔8〕，因此，建立强化治疗筛选体系是当前改善老年AML预后的根本问题。

1.1影响强化治疗的因素除疾病的生物学行为外，老年人的体能状态及并发症情况也一定程度决定了患者能否从治疗中获益。当前体能状态评分包括东南部肿瘤协作组的体能状态评分(ECOG PS)、Karnofsky体能状态评分(KPS)及简易体能状况量表(SPPB)。ECOG PS 3分的患者，强化治疗获益与年龄显著相关，疾病早期死亡率，<56岁组0%，56～65岁组 29%，66～75岁组47%，而>75岁组达82%；而0～1分患者早期死亡各年龄组间无差异〔9〕。998例65岁以上患者诱导化疗后8 w死亡率分别为ECOG PS 0～1分 23%、2分 40%、3～4分 72%；而1年存活率分别为 35%、25%及7%〔6〕。SPPB能够预测患者未来致残率、住院时间及病死率。包含平衡力检测、行走速度及由坐姿(椅子上)转站姿时间3方面内容，评分为0～12分，12分提示体能充沛。该评分能在ECOG PS评分0～1分组中筛选出预后不良的病人〔10〕。

并发症是老年白血病治疗疗效评估的重要因素，可以预测诱导化疗的毒性风险及预后不良风险。目前应用查尔森并发症严重度指数(CCI)及造血干细胞移植并发症严重度指数(HCT-CI)评估并发症风险。CCI评分0～1分与>1分组相比，完全缓解率(CR)分别为 63%、35%；且高分组8 w死亡率明显增高，2年存活率下降〔10，11〕。一项回顾性研究〔12〕指出177例60岁以上AML患者，HCT-CI指数0分、1～2分及>2分组早期死亡率分别为3%、11%及29%；中位生存时间分别为45 w、31 w及19 w。另一项单中心研究〔13〕证实HCT-CI指数≥3分甚至是权重超越细胞遗传学特质的风险因素。

认知功能受损是老年AML患者发生强化化疗后相关并发症的风险因素，一项研究证实，老年AML患者接受强化化疗，经改良版简易精神状态检查<77分组与≥77分组相比生存时间分别为5.2个月及15.6个月〔10〕。

1.2治疗风险分层预后模型比较多家肿瘤中心提出了不同的预后模型。英国一项研究分析了2 483例60岁以上老年患者，提示细胞遗传学、年龄、白细胞(WBC)计数、PS评分及AML类型(原发或继发)与强化治疗疗效相关，利用上述因素将患者分层为良好、标准及预后不良组，1年生存率分别为53%、43%及16%〔14〕。M.D安德森肿瘤中心分析了998例年龄大于65岁接受强化化疗的AML患者，发现7个因素与老年AML强化化疗疗效相关，包括：年龄、体能状况(PS评分)、染色体核型、是否在层流舱内治疗、肌酐(CRE)水平大于基线1.3倍、乳酸脱氢酶(LDH)水平及此前是否存在血液学疾病〔6〕。另一个预后模型纳入体温、血红蛋白、血小板、LDH、年龄、AML类型、纤维蛋白原及分子、细胞遗传学特征预测治疗有效率及早期死亡率〔15〕。目前尚无统一的临床指南评估老年AML患者的危险度分层，但一项涵盖了老年患者体能、并发症及认知状态的多中心分层体系(见表1)联合欧洲白血病网(ELN)对于AML的风险度分层标准〔16〕可将老年患者分为健康且疾病分期为低危及中危Ⅰ组中位生存期为20个月；而健康且中危Ⅱ组或高危组中位生存期为8.5个月，该项研究提示健康中高危病人有望通过增加化疗强度或通过异基因造血干细胞移植延长其生存时间。

表1　老年AML患者健康分层

1.3强化治疗方案的选择强化化疗在不同的预后模型中CR率为20%～50%，而诱导治疗相关死亡率为10%～50%，1年存活率10%～50%〔6，17〕。尽管部分数据显示≥75岁且体能状态差的老年人预后不良〔17〕。但一项研究证实即使PS评分高80岁老年强化化疗患者同姑息支持治疗患者相比仍能耐受治疗并延长生存时间〔2〕。亦有研究证实60～65岁老年患者将柔红霉素的剂量自45 mg/m2增至90 mg/m2可使该群患者取得与年轻人相似的疗效〔18〕。因此强化化疗中推荐的柔红霉素剂量为60 mg/m2(只要患者左心室功能正常就不减量)。且诱导化疗过程中并未增加监护病房(ICU)入住率，且ICU入住原因均为感染，与年轻人诱导治疗无差异。事实证实入住ICU患者与其他化疗患者在长期生存方面并无不同〔19〕。

国际骨髓移植研究中心(CIBMTR)最新统计数据〔20〕证实接受异基因造血干细胞移植，年龄>75岁AML患者3年存活率已达30%。但目前因为观念上的偏倚，接受异基因造血干细胞移植的老年人比例还比较低，究其原因仍为担心增加移植相关死亡率。而在老年AML的治疗中，最常见的死亡原因还是AML所致。患者常常因为复杂核型染色体异常、治疗相关AML病史或既往的血液系统疾病而放弃治疗，上述问题正是异基因造血干细胞移植能够解决的范畴。但目前对于老年AML患者，强化化疗后接受减低预处理剂量的造血干细胞移植的疗效评估缺乏临床证据，仍需完善评估体系以甄别出能够从该种治疗中获益的患者。

2不宜强化治疗的患者的治疗策略

评估体系中提到的衰弱患者不宜行强化治疗，这类患者的治疗方案包括：减低剂量化疗、DNA去甲基化药物、临床试验及单纯支持对症治疗。

2.1去甲基化治疗去甲基化药物地西他滨(Dac)及阿扎胞苷(Aza)已广泛用于治疗MDS。多中心Ⅲ期临床试验证实每28 d连续应用地西他滨5 d疗效优于低剂量Ara-C及姑息支持治疗，CR率(17.8%、7.8%)；中位总生存时间( 7.7、5个月)〔21〕。AzaⅢ临床试验〔22〕证实：该药的总反应率达60%，CR率为7%，且该组能够改善患者的生活质量，Aza的总生存时间为24.5个月，而传统治疗方案仅为16个月，包括小剂量Ara-C及姑息支持治疗。因此，欧盟医药管理局已批准地西他滨用于AML，而Aza可用于骨髓原始细胞20%～30%的MDS转化型AML。尽管强化化疗CR率高于表观遗传学，但8 w早期死亡率、2年无病生存率及中位总生存时间无显著差异〔23〕。

2.2低剂量Ara-C低剂量Ara-C(20 mg/m2，2次/d，连用10 d)多年来一直被用于治疗“非适宜治疗”老年AML患者，其CR率为8%～18%〔21，24〕。低剂量Ara-C(20 mg/m2,2次/d，连用10 d)曾与羟基脲对比，CR率(18%、1%)〔25〕。但目前该方案主要作为其他临床试验的对比组，同此前提及的治疗方案相比，低剂量Ara-C疗效较差，对于预后不良核型组，该方案治疗无一人达CR。目前开展临床试验新药联合低剂量Ara-C治疗，以期提高其疗效。

3临床试验新型药物

近年来，肿瘤分子靶向治疗进展迅速，AML治疗也有所发展。肿瘤靶向治疗的主要治疗理念为针对性强，毒性小。该理念在老年AML的治疗中明显优于传统治疗方案。但当前相关靶向药物尚缺乏长期大规模临床数据支持。多激酶抑制剂索拉非尼可有效治疗AML〔FMS样酪氨酸激酶(FLT)3突变阳性〕，该试验表明，对于年龄≤60岁的AML患者，标准疗法联合索拉非尼具有抗白血病的疗效，但同时毒性增加，索拉非尼组明显更多的≥3级不良反应包括发热、腹泻、出血、心脏事件、手足皮肤反应(仅在索拉非尼组)和皮疹等〔26〕。但在老年AML患者中，索拉菲尼联合强化化疗的疗效并不优于安慰剂组，两组相比索拉菲尼并未获得较高CR率，且疾病早期死亡率明显增加〔27〕。

AML的分子靶向治疗靶点较多，主要包括：作用于白血病干细胞微环境的药物，如PF-04449913，抑制Hedgehog信号转导通路；阻断酪氨酸激酶及其转导通路，如Volasertinib〔Polo样激酶(PLK)1抑制剂〕、GSK2141795+trametinib〔大鼠肉瘤病毒癌基因(RAS)活化通路抑制剂〕，Quizatinib(FLT3抑制剂)、ASP2215(FLT3/AXL抑制剂)及Pevonedistat〔NEDD-8活化酶(NAE)抑制剂〕；表观遗传性治疗Pracinostat(组蛋白去乙酰酶抑制剂)、Valproic acid(组蛋白去乙酰酶抑制剂)、Vosaroxin(拓扑异构酶Ⅱ抑制剂)、Bortezomib〔核转录因子(NF)-κB通路抑制剂〕、AG-120〔异柠檬酸脱氢酶(IDH)1〕、SGI-110(DNA去甲基化药物)等，尚在进行临床Ⅰ期/Ⅱ期试验〔28〕。

4老年急性髓系白血病的诊疗流程

在当今时代，老年AML患者都可以通过合理的治疗方案选择延长生命，提高生活质量。因此，需要不断完善疾病风险分层体系，从而选择适合老年AML患者的个体化精准治疗。根据目前现有临床证据，完成诊疗流程图如图1〔29〕。

图1　老年AML诊疗流程

5参考文献

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〔2015-03-17修回〕

(编辑王一涵)

基金项目：国家自然青年基金项目(31200658)；首都市民健康项目培育(Z131100006813026)

通讯作者：江浩(1966-)，女，硕士，主任医师，主要从事急性白血病的化疗、靶向治疗及免疫治疗，老年髓系白血病的治疗，慢性髓系白血病的靶向治疗研究。

〔中图分类号〕R733.71

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3054-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.108

第一作者：卢晟晔(1982-)，女，博士，主治医师，主要从事血液系统恶性肿瘤诊治及造血干细胞移植免疫重建研究。