围手术期抗病毒治疗对合并乙肝肝硬化的肝细胞癌射频消融安全性的影响

何丽平，吴世群，高树孟.濮阳市油田总医院感染科，河南濮阳　45700；濮阳市油田总医院普外二科，河南濮阳　45700



围手术期抗病毒治疗对合并乙肝肝硬化的肝细胞癌射频消融安全性的影响

何丽平1，吴世群1，高树孟2
1.濮阳市油田总医院感染科，河南濮阳457001；2濮阳市油田总医院普外二科，河南濮阳457001

［摘要］目的评估抗病毒治疗对合并乙肝肝硬化的肝细胞癌患者射频消融围手术期安全的影响。方法 回顾性分析2010年1月至2015年11月于我院行射频消融治疗的合并乙肝肝硬化的肝细胞癌病例，所有患者入院后均给予抗病毒治疗。根据术前乙肝病毒（Hepatitis B Virus，HBV）DNA是否大于500 copies/ml分为两组，分别评估术前两组病人的肝功能状况，HBV DNA载荷与临床指标的相关性以及抗病毒治疗对术后肝功能恢复及并发症的影响。结果术前HBV DNA载荷与血清ALT、AST水平正相关。术后血清转氨酶短暂升高，HBV DNA＞500 copies/mL的患者术后第1天ALT、AST水平升高明显，显著高于HBV DNA≤500 copies/ml的患者，差异有统计学意义。随后两组血清转氨酶水平逐渐下降，抗病毒治疗至术后第3天，两组ALT、AST水平无显著统计学差异。两组患者术后均未出现严重并发症。结论围手术期抗病毒治疗能够提高合并乙肝肝硬化的HCC患者射频消融的安全性，保障术后肝功能恢复。

［关键词］慢性乙型肝炎；肝硬化；肝细胞癌；射频消融术；抗病毒治疗

肝癌是全球第七大恶性肿瘤，同时是第三位肿瘤致死因素［1］。肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）为肝癌的主要类型。HCC病因众多，在包括我国在内的亚洲国家，多数患者与慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染有关。长期以来，由于群众体检意识的落后以及经济条件的限制，多数CHB患者不能得到及时救治，因而逐步发展至肝硬化甚至HCC［2］。目前，肝脏移植、手术切除以及射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）是HCC的主要根治性治疗手段。对于合并肝硬化、肝储备功能低下的患者，RFA具有微创、可重复等优势［3］。然而对于合并慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）、肝硬化的HCC患者，围手术期HBV激活给手术安全造成了严峻的挑战［4］。本研究旨在通过回顾分析2010年1月至2015年11月期间于我院行RFA治疗的合并CHB、肝硬化的47例HCC病例资料，评估围手术期抗病毒对RFA围手术期安全的影响，为RFA围手术期联合抗病毒治疗提供参考。

1　临床资料

选择2010年1月至2015年11月，于我院行RFA治疗的HCC病例。纳入条件：1、既往有CHB病史，乙肝表面抗原阳性，术前行HBV DNA定量；2、术前血清学肝硬化指标结合影像学形态学改变提示肝硬化［5］；3、入院后行经皮或经腹腔镜RFA治疗，术中穿刺活检，病理证实HCC。满足以上条件，入院后给予抗病毒治疗，因患者依从性差或其它原因用药不规律者予以剔除；入院后行肝切除术，术中变更手术方案行RFA者予以剔除。研究共纳入47例患者，男性39例，女性8例。根据入院时HBV DNA是否大于500 copies/ml，分为两组。术前HBV DNA＞500copies/ml的患者26例，男21例，女5例，平均年龄（54.12±9.87）岁；HBV DNA≤500 copies/ml的患者21例，患者21例，男18例，女3例，平均年龄（54.71±14.65）岁，两组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。术前血清肝硬化指标及影像学形态改变提示均伴有肝硬化。患者术前临床指标及手术基本信息见表一。

表1　　患者术前临床指标与手术信息

2　方法

2.1肝脏肿瘤射频消融

采用美国Radionics公司生产的冷循环超能射频肿瘤治疗系统（Cool-tip RF system），进行冷循环射频消融治疗。术前通过超声检查定位，根据肿瘤的部位、大小选择不同的射频方式：对于深部病灶，行经皮肝脏肿瘤射频消融术；对于包膜下病灶，或者经皮消融途径受限，则行腹腔镜联合射频消融术。对于直径≤2cm的病灶，射频治疗1次，每次12～18分钟；直径2～5 cm的病灶，则采用多针重叠的消融策略。

在局部麻醉联合静脉镇痛或全身麻醉下，采用Bard穿刺活检针，在超声引导下行病灶穿刺活检。采用Cool-tip冷循环射频消融电极，在经皮超声或腹腔镜超声引导下准确定位肿瘤并穿刺进入病灶中心部位。启动冷循环射频消融治疗仪，每处病灶消融12～18分钟。治疗结束后90℃碳化针道。拔出消融电极。

2.2抗病毒治疗

对于所有既往有CHB病史，合并肝硬化的患者，入院后常规给予抗病毒治疗。对于术前未行正规抗病毒治疗的患者，自入院当天开始，每日给予恩替卡韦（江苏正大天晴制药有限公司生产，规格为0.5 mg/片）0.5 mg顿服，术后根据肠道功能恢复情况每日给予恩替卡韦0.5 mg管饲或口服。对于既往口服拉米夫定或阿德福韦酯的患者，如HBV DNA≤500 copies/ml或HBV DNA呈下降趋势，则继续当前抗病毒治疗方案。对于既往口服拉米夫定耐药，入院时HBV DNA＞500 copies/ml的患者，更换为恩替卡韦（江苏正大天晴制药有限公司生产，国药准字号：H20100019规格为0.5 mg/片）每日1 mg顿服抗病毒治疗。

2.3临床疗效评价

患者术前通过血清肝硬化指标及影像学检查（B超及CT/MRI）明确有无肝硬化以及肿瘤大小及数目及部位。入院时即术前2至3天检测HBV DNA水平，同时常规检测肝功能、凝血、AFP等指标，术后1天和3天复查肝功能。术后同时监测肝功能不全、腹腔出血、肝脓肿、胆道损伤、门静脉栓塞等严重围手术期并发症。

2.4统计分析

所有资料以Statistical Product and Service Solutions （SPSS，version 18.0）软件统计。通过Q-Q图判断数据的分布类型。定量资料符合正态分布，以平均值±标准差表示，以t检验比较；偏态分布的定量资料以中位数表示，以Mann-Whitney U检验比较；定性资料以率表示，以卡方检验比较。临床指标相关性采用Pearson相关性检验。P＜0.05具有统计学意义。

3　结果

3.1术前HBV DNA与临床指标的相关性

对于HBV DNA＞500 copies/ml的病例，术前HBV DNA载荷与术前ALT（P=0.001）、AST（P=0.040）水平呈正相关，而与肿瘤大小 （P=0.466）、肿瘤数目 （P= 0.526）、AFP（P=0.630）、血清总胆红素（P=0.141）、血清白蛋白（P=0.358）、凝血功能（国际标准化比值比）（P= 0.567）等无统计学相关性。

3.2抗病毒治疗对术后肝功能的影响

术后血清转氨酶水平较术前短暂升高。术前HBV DNA＞500 copies/ml的患者术后第1天ALT、AST水平较术前HBV DNA≤500 copies/ml的患者显著升高，差异有统计学意义，但术后第3天两组ALT、AST水平无统计学差异。手术后血清总胆红素水平轻度升高，白蛋白水平轻度下降，但两组间总胆红素与白蛋白水平无统计学差异。见图1。术后两组均未出现肝功能不全、腹腔出血、肝脓肿、胆道损伤、门静脉栓塞等并发症。

图1　射频消融治疗前后肝功能指标的变化

4　讨论

目前临床上HBV的抗病毒治疗药物主要包括α干扰素和核苷类似物（Nucleos（t）ide analogues，NAs）两大类。对于合并肝硬化的CHB患者，NAs为主要的抗病毒治疗方案［6］。在我国，目前主要使用的NAs抗病毒方案为拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦以及替比夫定等单独或联合用药治疗［2］。对于拉米夫定或者替比夫定耐药的患者，建议加用阿德福韦酯或者直接更换为恩替卡韦抗病毒治疗。大量证据表明，高HBV DNA载荷是HCC行手术切除、肝移植以及RFA术后复发的高危因素［7-8］。国内外研究发现，抗病毒治疗能够减少HCC手术切除术后复发，延缓肿瘤进展，延长患者生存时间［9］。有观点认为，手术包括RFA能够促进慢性乙型肝炎的活动，但其机制尚不清楚，可能与手术引起的免疫抑制有关［10］。

我院针对合并CHB、肝硬化的HCC患者常规使用恩替卡韦抗病毒治疗。本研究发现，围手术期抗病毒治疗能够促进RFA术后肝功能的早期恢复，避免术后出现严重并发症。

研究结果证明，围手术期抗病毒治疗能够提高HCC行RFA的围手术期安全性。本研究中纳入病例数量有限，可能存在一定局限性。

［参考文献］

［1］Ferlay J，Soerjomataram I，Ervik M，et al.GLOBOCAN 2012 v1.0，Cancer Incidence and Mortality Worldwide：IARC CancerBase No.11［Internet］.Lyon，France：International A-gency for Research on Cancer；2013.Available from：http：// globocan.iarc.fr，accessed on 17/04/2015.

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［9］Sakamoto K，Beppu T，Hayashi H，et al.Antiviral Therapy and Long-term Outcome for Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma after Curative Liver Resection in a Japanese Cohort［J］.Anticancer Res，2015，35（3）：1647-55.

［10］Zhang B，Xu D，Wang R，et al.Perioperative antiviral therapy improves safety in patients with hepatitis B related HCC following hepatectomy［J］.Int J Surg，2015，Mar，1-5.

［中图分类号］R735

［文献标识码］A

［文章编号］2096-1782（2016）01-0055-04

［作者简介］何丽平（1976.8-），男，汉族，湖北公安人，本科，副主任医师，研究方向：肝病传染病，邮箱hlpzal@126.com。

收稿日期：（2015-12-17）

The effect of perioperative anti-viral therapy on the safety of radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma

HE Liping1，WU Shiqun1，GAO Shumeng2
1.Infection department of General Hospital of Puyang oil field2.Department of general surgery，General Hospital of Puyang oil field Puyang Henan 457001

［Abstract］Objective To evaluate the effect of perioperative anti-viral therapy on the safety of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma with concurrent chronic hepatitis B related liver cirrhosis.Methods We retrospectively reviewed patients with hepatocellular carcinoma on the basis of chronic hepatitis B（CHB）related liver cirrhosis who received radiofrequency ablation（RFA）in our center from January 2010.All patients were prescribed anti-viral drugs for CHB infections.Patients were allocated into 2 groups based on whether the Hepatitis B Virus（HBV）DNA load exceeded 500 copies/ ml or not.Pre-operative liver function were compared between the 2 groups.The correlation between HBV DNA load and pre-operative liver function were evaluated.And post-operative liver function and complications were recorded to assess the efficacy of post-operative anti-viral therapy.Results Pre-operative HBV DNA load was positively correlated with ALT and AST levels.A transient elevation of ALT and AST was seen for both groups after RFA therapy.On post-operative day 1，ALT and AST levels increased significantly for patients with HBV DNA＞500 copies/ml，which is higher than another group with statistically significance.On post-operative day 3，both groups showed a decrease in ALT and AST levels，and there were no statistically significant difference between the 2 groups after anti-viral therapy.No major complications were recorded in both groups.Conclusion Perioperative anti-viral therapy were effective in ensuring the safety of the procedure of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma on the basis of chronic hepatitis B related liver cirrhosis.

［Key words］Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Hepatocellular carcinoma；Radiofrequency ablation；Anti-viral therapy