盐酸戊乙奎醚与阿托品治疗急性有机磷农药中毒过程中的谵妄对比研究*

陈　伟，周　林，李清林，刘凤丹，陈正平，李永胜

（华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科，湖北武汉430030）



盐酸戊乙奎醚与阿托品治疗急性有机磷农药中毒过程中的谵妄对比研究*

陈伟，周林，李清林，刘凤丹，陈正平，李永胜

（华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科，湖北武汉430030）

摘要：目的比较阿托品、盐酸戊乙奎醚（长托宁）在治疗急性有机磷农药中毒（AOPP）时发生药源相关性谵妄的差异。方法2011年5月-2015年4月该院收治121例急性有机磷农药中毒临床患者，随机分为阿托品组59例（给予常规阿托品治疗）和长托宁组62例（给予常规长托宁治疗）。采用重症监护谵妄筛查评分（ICDSC），评估谵妄的分值，分析比较两组患者谵妄的发生率、出现时间及持续时间，并记录患者毒蕈碱样（M）症状消失时间、胆碱酯酶（CHE）恢复时间及住院时间。结果长托宁与阿托品两组总体比较，长托宁组患者的胆碱酯酶活性恢复时间短于阿托品组（P＜0.05），总体存活率高于阿托品组（P＜0.05），但两组住院时间比较差异无统计学意义。阿托品能使中、重度中毒患者更快地达到M胆碱受体阻断效应（P＜0.05）。虽然阿托品组的谵妄出现较早，但是使用长托宁的中、重度患者的谵妄发生率、谵妄的持续时间均高于阿托品组（P＜0.05）。结论虽然长托宁在治疗有机磷农药中毒时疗效较好，但是应重视与其相关的谵妄副作用。采用ICDSC评分系统或许可以在阿托品或长托宁的用量上起到一定的指导作用，从而减少药物相关性谵妄的发生。

关键词：重症监护谵妄筛查量表；急性有机磷农药中毒；阿托品；盐酸戊乙奎醚；谵妄

急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）在我国中毒性疾病中的发病率一直居于首位，救治时需要及时、多次、足量的联合使用胆碱酯酶（Cholinesterase，CHE）复能剂和抗胆碱能药物。阿托品是救治急性有机磷农药中毒经典且最常用的M受体阻断剂，长期以来被普遍应用于各级医疗机构。长托宁作为一种新型抗胆碱能药物，能选择性作用于神经节胆碱能受体的M1和M3亚型，对分布于心肌的M2型受体作用极弱。由于对心脏影响小、较阿托品的抗胆碱作用强、药物有效剂量小、作用半衰期长，在临床上已广泛应用［1-2］。但在治疗AOPP过程中使用的抗胆碱能药物，尤其在大剂量使用时，都会不同程度地导致患者出现谵妄症状，并使患者出现不良预后［2-5］。目前，尚无应用可靠、有效的谵妄评估工具对长托宁和阿托品进行临床对照研究的文献报道［3，6］。本研究采用国际医学指南推荐的重症监护谵妄筛查量表评分系统（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）［7-8］，比较阿托品和长托宁在治疗急性有机磷农药中毒时发生药源相关性谵妄的差异。

1　资料与方法

1.1 病例资料

选取2011年5月-2015年4月湖北省武汉市同济医院、荆州市第一医院收治的121例急性有机磷农药中毒临床患者。其中，男性46例，女性75例；年龄19～73岁，平均46.3岁。AOPP均为明确≤6 h口服中毒患者，对硫磷21例，乐果16例，甲胺磷28例，敌敌畏22例，甲拌磷11例，敌百虫15例，辛硫磷8例。将患者随机分成阿托品组和长托宁组，按临床症状、CHE活力将两组患者中毒程度分为轻、中、重3个亚组。两组患者性别、年龄、中毒程度及就诊时间比较，差异无统计学意义（见表1），具有可比性。

排除标准：①入院时未使用阿托品（或长托宁）即有精神障碍、智力或语言发育异常；②心、肝、肺、肾等脏器功能严重不全；③有机磷农药合并其他药物中毒；④体重指数偏大或偏小。本研究经患者或家属知情同意，并通过医院伦理委员会批准。

表1　两组患者一般资料

1.2 治疗方法

阿托品组和长托宁组无论轻、中、重度中毒患者均给予CHE复能剂碘解磷啶，并充分洗胃、导泄、保护重要脏器等治疗。解毒方法按照《内科学》第7版教材中分级标准进行诊疗［9］。

1.2.1 阿托品组按急性有机磷农药中毒轻、中、重度分别给药，分别静脉推注阿托品2～4、4～10和10～20 mg，并分别于用药后1～2 h、30 min和10～20 min追加剂量，尽早达阿托品化后减量维持，据病情渐减少阿托品用量至停用。

1.2.2 长托宁组①重度中毒：首先肌内注射长托宁4～6 mg，1 h后再肌内注射首次剂量1/2的长托宁，以后根据血清CHE检测结果并结合临床表现肌内注射长托宁1～2 mg，每6或8小时注射1次，直至渐停；②中度中毒：首先肌内注射长托宁2～4 mg，1 h后再给予首次剂量的1/2肌内注射，以后则根据临床表现及血清CHE的结果肌内注射长托宁1 mg，每6 或8小时注射1次，直至渐停；③轻度中毒：首先给予长托宁1～2 mg肌内注射，1 h后再肌内注射1 mg，以后据病情肌内注射长托宁0.5 mg，每6或8小时注射1次，直至渐停或不需再用。

1.3 观察指标

观察患者使用抗胆碱药后出现阿托品化（长托宁化）的时间，以ICDSC评分≥4分为存在谵妄，＜4分谵妄消失（见表2）。通过ICDSC评分记录患者谵妄的分值、谵妄症状的出现时间及持续时间，并记录患者毒蕈碱样（Muscarine，M）症状消失时间、CHE恢复时间及住院时间［7-8］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 两组患者达到M胆碱受体阻断效应的时间比较

两组同样中毒程度的3个亚组达到M胆碱受体阻断效应（即阿托品化、长托宁化）的时间比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），阿托品能使中、重度患者更快地达到目标效应。见表3。

表2　ICDSC评分标准

2.2 两组患者的谵妄发生率比较

两组中毒患者的谵妄发生率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），表明中、重度中毒亚组的谵妄发生率较轻度中毒组升高，使用长托宁的中、重度患者出现谵妄多于阿托品组。见表3。

表3　两组不同中毒程度患者达到阿托品或长托宁化时间、谵妄发生率比较

2.3 两组患者谵妄程度比较

两组同样中毒程度的3个亚组比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），表明使用阿托品的轻、中、重度患者出现谵妄的开始时间均早于长托宁组，但长托宁3组患者谵妄的持续时间更长、重度患者的谵妄程度更重。见表4。

表4　两组不同中毒程度患者的谵妄程度比较（±s）

表4　两组不同中毒程度患者的谵妄程度比较（±s）

注：†与阿托品组比较，P＜0.05

组别谵妄开始时间/h　　谵妄持续时间/h　　谵妄评分的峰值/分轻度　　中度　　轻度　　中度　　轻度　　中度　　重度阿托品组　8.2±3.3　 6.3±2.8　 3.4±2.3　 4.5±2.2　 7.8±2.4　 9.4±3.7　 6.0±0.6　 6.7±0.5　 7.1±0.7长托宁组　13.2±4.6†9.2±3.2†6.3±2.4†9.7±4.8†13.2±5.2†19.0±8.4†6.1±0.5　 7.0±0.6　 7.5±0.5†t值　2.497　2.303　3.109　2.919　2.538　2.722　0.5025　1.863　2.186 P值　0.027　0.039　0.017　0.025　0.041　0.033　0.097　0.055　0.027重度　重度

2.4 两组临床疗效比较

长托宁组与阿托品组总体比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），表明长托宁组患者的胆碱酯酶活性恢复时间短于阿托品组。两组住院时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组总体治愈率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），长托宁组高于阿托品组。见表5。

表5　两组临床疗效比较（±s）

表5　两组临床疗效比较（±s）

注：†与阿托品组比较，P＜0.05

组别　CHE恢复时间/d　　住院时间/d　　治愈率/％阿托品组　10.4±4.6　12.3±6.8　 88.13（52/59）长托宁组　6.8±3.7†10.6±3.3　 93.54（58/62）†t/χ2值　4.762　1.765　71.360 P值　0.013　0.106　0.045

3　讨论

谵妄是一种急性脑功能衰减状态，伴有认知功能障碍和意识紊乱，不仅导致住院时间和医疗费用增加，还可以引起输液管、呼吸机连接管、血液净化通路等的意外脱离，并发症及病死率也显著增加［6，10］。引起谵妄的临床病因主要为药源性、脑血管疾病、颅内感染、睡眠剥夺等［8，11-12］，其中以药源性最为常见。易引起谵妄的药物主要为抗胆碱能和拟多巴胺类药物，药源性谵妄主要是因为药物影响，如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸等，其控制人类认知、情感、行为有关的神经递质的合成、释放、代谢，导致患者出现脑功能紊乱［8，10-11］；当使用药物的剂量与个体的耐受性之间存在差异时犹为明显。

在对AOPP患者的救治中，阿托品具有长期的临床应用经验，且价格是盐酸戊乙奎醚的1/20，所以目前阿托品在临床急性有机磷农药中毒的抢救中仍具有非常重要的价值。盐酸戊乙奎醚可透过血脑屏障进入脑内，脑组织维持时间长，对中枢的M、烟碱样（Nicotine，N）作用明显，如果剂量掌握不当，其较阿托品的致谵妄副作用更为突出，随着用量的增加引起精神异常的症状会越严重［4，12-13］，且常被误诊为有机磷农药中毒的中枢神经系统症状，甚至加大抗胆碱能药物的用量而致患者预后不良［4-5］。

对于危重症患者，谵妄是导致不良转归的独立危险因素［14-15］，临床需要可靠和有效的工具对患者的脑功能状态进行量化评估，尽早发现处理，以改善患者的预后。ICDSC不仅具有较高的敏感性（96％）和阴性预测值（98％），且方便、快捷，临床实用价值高，目前为重症监护室监测成人患者谵妄最有效、可靠的工具之一［7-8，16］。

本研究在AOPP救治中引入ICDSC评分表，将两组患者中出现的精神谵妄症状进行量化比较。使用长托宁的中、重度患者出现谵妄明显多于阿托品组，长托宁3组患者谵妄的持续时间更长、重度患者的谵妄程度更重。所以，即使长托宁可使患者胆碱酯酶的恢复时间缩短，也没有减少谵妄因素的总体住院时间。

虽然长托宁在治疗有机磷农药中毒时疗效较好，但应重视与其相关的谵妄副作用。能否借助ICDSC评分系统来指导阿托品或长托宁的用量，减少药物相关性谵妄的发生，同时又不削弱急性有机磷农药中毒患者的救治效果，需要更进一步的临床对照研究。

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（童颖丹编辑）

Difference in delirium between treatment of acute organophosphorus pesticide poisoning by Penehyclidine and Atropine*

Wei Chen，Lin Zhou，Qing-lin Li，Dan-feng Liu，Zheng-ping Chen，Yong-sheng Li
（Department of Emergency Medicine，the Affiliated Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，Hubei 430030，China）

Abstract:Objective To compare Penehyclidine-induced delirium with Atropine-induced delirium in the treatment of acute organophosphorus pesticide poisoning（AOPP）. Methods Totally 121 clinical cases of AOPP，who were treated from May 2011 to April 2015，were randomly divided into Atropine group（n=59，receiving regular Atropine treatment）and Penehyclidine group（n=62，receiving regular Penehyclidine treatment）. The Intensive Care Delirium Screening Scale（ICDSC）was used to assess the scores of delirium. The incidence，starting time and duration of delirium in the two groups were analyzed and compared. The disappearance time of muscarinic symptoms（M），the recovery time of cholinesterase（CHE）and the duration of hospital stay were recorded. Results The recovery time of CHE in the Penehyclidine group was significantly shorter than that in the Atropine group，and the overall cure rate in the Penehyclidine group was higher than that in the Atropine group（P＜0.05），but there was no significant difference in the average duration of hospital stay between the two groups. Atropine could block M choline receptor more quickly in the moderate and severe poisoning pa－tients than Penehyclidine（P＜0.05）. Although delirium appeared earlier in the Atropine group（P＜0.05），the incidence of delirium was significantly higher and the duration of delirium was longer in the Penehyclidine group than in the Atropine group（P＜0.05）. Conclusions Although Penehyclidine has good therapeutic effect on AOPP，the related delirum should be valued. Maybe the ICDSC can be taken as a guidance for the dosage of Penephyclidine or Atropine to reduce the occurrence of drug-related delirium.

Keywords:Intensive Care Delirium Screening Checklist；acute organophosphorus poisoning；Atropine；Penehyclidine hydrochloride；delirium

中图分类号：R595.4

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.014

文章编号：1005-8982（2016）011-0068-04

收稿日期：2016-01-09

*基金项目：湖北省自然科学基金（No：2014CFB962）

［通信作者］李永胜，E-mail：ysli@tjh.tjmu.edu.cn；Tel：027-83665204

［作者简介］陈伟，现在工作单位为湖北省荆州市第一医院重症医学科