滋补汤联合卡培他滨维持治疗一线化疗后气血两虚证晚期结直肠癌的研究

焦士洁,范春琦,安广宇,权　红,严　冬

(首都医科大学附属北京朝阳医院，北京 100020)



滋补汤联合卡培他滨维持治疗一线化疗后气血两虚证晚期结直肠癌的研究

焦士洁,范春琦,安广宇,权红,严冬

(首都医科大学附属北京朝阳医院，北京 100020)

[摘要]目的观察滋补汤联合卡培他滨维持治疗一线化疗后气血两虚证晚期结直肠癌的疗效。方法将135例一线化疗后气血两虚证晚期结直肠癌患者随机分为3组，中西医结合组45例给予滋补汤联合卡培他滨治疗，中药组45例仅给予滋补汤治疗，对照组45例给予卡培他滨维持治疗。3组持续用药至肿瘤进展或出现无法耐受的不良反应为止。评估3组治疗前及治疗2个月后中医症状评分，治疗2个月后中医症状疗效及生活质量，统计3组无进展生存期(PFS)、疾病控制期(DDC)及毒副反应发生情况。结果中西医结合组和中药组治疗后中医症状评分明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，生活质量提高比例明显高于对照组(P均<0.05)；中西医结合组PFS时间明显长于中药组和对照组(P均<0.05)，但3组DDC及不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论滋补汤联合卡培他滨维持治疗气血两虚证晚期结直肠癌患者，能改善临床症状，提高生活质量，延长PFS。

[关键词]气血两虚证；卡培他滨；晚期结直肠癌；滋补汤

结直肠癌是我国消化系统常见恶性肿瘤之一，早期症状通常不明显，50%～60%患者确诊时已属晚期。化疗是该病的主要治疗方法，但随着化疗时间的延长，毒副反应也随之增加。近年研究发现，转移性结直肠癌接受一定疗程化疗达到最大肿瘤控制效应后，停掉那些产生明显累积性毒性的药物，继续使用其余的化疗药物维持治疗，可以取得最大的肿瘤缓解和生存获益[1]。但选择何种维持治疗方案，尚需要进一步探索。前期研究显示中药滋补汤治疗晚期结直肠气血两虚证患者，可延长生存期，提高患者生活质量[2]。本研究进一步观察了中药滋补汤联合卡培他滨维持治疗对一线化疗后气血两虚证晚期结直肠癌患者中医证候、生活质量、生存期等的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2013年1月—2015年1月我院收治的135例气血两虚证晚期结直肠癌患者，均符合2010年第7版AJCC结直肠癌分期诊断标准中Ⅳ期标准并经组织病理学证实，预计可生存≥ 3个月，KPS评分0～2分，一线化疗后疾病控制，有可测量病灶或可评估病灶，血常规及肝肾功能大致正常。中医诊断标准参考2008年中华中医药学会制定的《肿瘤中医诊断指南》拟定：主症为腹胀、神疲乏力、大便泄泻；次症为面色苍白或萎黄、纳呆食少、形体消瘦、头晕目眩；舌质淡红或淡，苔薄白或薄腻，脉细弱、濡滑或沉细。以上主症3项，或主症2项加次症2项即可诊断。将患者随机分为中西医结合组、中药组和对照组各45例，3组一般情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1　3组一般情况比较

1.2治疗方法中西医结合组给予卡培他滨1 250 mg/m2口服，2次/d，连用2周、休息1周为1个周期；滋补汤口服，药物组成：党参10 g、白术10 g、茯苓10 g、甘草6 g、熟地黄12 g、白芍10 g、当归10 g、官桂3 g、陈皮10 g、木香5 g、大枣4个，由本院制剂室加工而成，每剂分装2袋，每袋100 mL，每次1袋，2次/d，观察过程中至少要有80%的时间使用中药。中药组仅给予滋补汤口服，方法同中西医结合组。对照组仅给予卡培他滨维持治疗，方法同中西医结合组。

1.3观察指标①中医症状积分及中医症状疗效。 参考《中药新药临床研究指导原则》2002年版拟定症状分级量化表对常见症状及舌象、脉象进行量化考核。 0 级: 无症状;1级:轻度，偶有发作;2级:介于轻、重之间;3级:重度，症状显著。主症计0，2，4，6 分，次症计0，1，2，3 分。根据治疗前后的主要症状积分计算疗效指数。显著改善：主要症状、体征明显改善，疗效指数≥70%；部分改善：主要症状、体征均有好转，疗效指数≥30%；无改善：主要症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数<30%。②生活质量。以Karnofsky评分法评定，治疗后比治疗前增加10分以上为提高，减少10分以上为降低，无变化为稳定。③无进展生存期(PFS)。指首次用药到有客观证据证实的疾病进展或任何原因死亡的时间(以发生在先的事件计算)。④疾病控制期(DDC)。指维持治疗无进展的PFS加上二线再次化疗的PFS。⑤毒副反应。

2结果

2.13组治疗前后中医症状积分比较治疗后2个月中西医结合组和中药组中医症状积分均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，中西医结合组和中药组比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗前后比较差异也无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　3组治疗前后中医症状积分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.23组治疗2个月后中医症状疗效比较中西医结合组和中药组总有效率明显高于对照组(P均<0.05)，中西医结合组和中药组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　3组治疗2个月后中医症状疗效比较　　　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.33组治疗2个月后生活质量比较中西医结合组和中药组生活质量提高比例明显高于对照组(P均<0.05)，且中西医结合组明显高于中药组(P<0.05)。见表4。

表4　3组治疗2个月后生活质量比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05；②与中药组比较，P<0.05。

2.43组PFS和DDC比较全部病例随访至2015年6月。中西医结合组中位PFS 6.5个月，中药组中位PFS 5个月，对照组中位PFS 4.5个月，中西医结合组中位PFS明显长于中药组和对照组(P均<0.05)，而中药组和对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。中西医结合组中位DDC 14个月，中药组中位DDC 13个月，对照组中位DDC 13个月，3组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见图2。

图1　3组无进展生存曲线

图2　3组疾病控制期曲线

2.53组毒副反应发生情况比较全部病例均在治疗期间接受血常规和肝肾功能检查。3组均无化疗相关死亡发生，其中中药组和中西医结合组不良反应较轻，多为Ⅰ～Ⅱ度，但3组手足综合征和血小板减少发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5　3组毒副反应发生情况比较　例(%)

3讨论

维持治疗是指在完成一线化疗既定的治疗周期后，对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗，以巩固一线化疗的临床获益，延长疾病控制时间。PTIMO 研究最早比较了FOLFOX方案一线化疗后维持治疗与持续化疗的优劣，发现维持治疗与持续治疗反应率相近，中位PFS和总生存期(OS)比较差异无统计学意义(8.7个月vs 9.0个月，21.2个月vs19.3个月)，维持治疗组3～4 级不良反应更少[3]。CAIRO3研究显示维持治疗可以确定延缓疾病的进展，但不是所有的患者可以把这个PFS 获益转化成OS 的获益[4]。Petrioli等[5]报道显示87.5% 患者在治疗中出现末梢神经毒性。因此，晚期结直肠癌维持治疗选择何种药物尚值得进一步探讨。

转移性结直肠癌化疗后病情稳定，肿瘤生长受到了明显控制，但由于化疗药物对人体正气的损伤，患者往往出现乏力、纳差、大便次数增多、睡眠质量较差等临床表现，严重影响了患者的生活质量。而中医药因其辨证论治、因人制宜的特色在缓解患者不适症状、提高生活质量、降低病死率等方面具有明显的优势，从而使患者的总生存期得以延长[6]。由此推测，中药或中药联合维持治疗药物作为晚期结直肠癌维持治疗方案，既可能延续原有方案在延长生存时间方面的优势，又可能缓解患者临床不适症状，提高生活质量。

滋补汤是首都医科大学附属北京朝阳医院方和谦教授积累多年临床经验，在《金匮要略·血痹虚劳篇》补法九方的基础上加以概括总结而成，方中用四君子汤之党参、茯苓、白术、炙甘草补脾益气，培后天之本；四物汤之当归、熟地黄、白芍滋阴补肾、养血和肝，固先天之本；佐肉桂、陈皮、木香、大枣温补调气、纳气归元，使其既有四君、四物之气血双补之功，又有温纳疏利之力，全方补而不滞、滋而不腻、补气养血、调和阴阳，集益肺、养心、健脾、和肝、补肾于一方[6-9]。临床应用滋补汤治疗晚期气血两虚型老年结直肠癌，患者可带瘤生存并有较好的生活质量，提高远期生存率[2]。

本研究结果显示，中西医结合组和中药组治疗后中医证候评分明显低于治疗前及对照组，生活质量提高比例明显高于对照组；中西医结合组PFS时间明显长于中药组和对照组，但3组DDC比较差异均无统计学意义。提示滋补汤联合卡培他滨维持治疗气血两虚证晚期结直肠癌患者，在延长PFS、改善患者中医证候和生存质量方面有一定优势，与李辰慧等[10]研究报道相一致。在毒副反应方面，主要为手足综合征、骨髓抑制，且中药组较轻，可能为化疗后患者营血亏虚，脾胃损伤，气血生化乏源，脉道空虚，血不养容，则肌肤麻木，感觉迟钝，而滋补汤补气养血，对减轻上述反应有一定的作用。

综上所述，中药滋补汤联合卡培他滨维持治疗气血两虚证晚期结直肠癌患者，能改善临床症状，提高生活质量，延长PFS，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1]Esin E,Yalcin S. Maintenance strategy in metastatic colorectal cancer:A systematic review[J]. Cancer Treat Rev,2016，42(1):82-90

[2]严冬,安广宇,范春琦,等. “滋补汤”治疗气血两虚型老年晚期结直肠癌临床研究[J]. 世界中西医结合杂志,2013,8(5):472-476

[3]Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al. OPTIMOX1:a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study[J]. J Clin Oncol,2006,24(3):394-400

[4]Simkens LH,Van Tinteren H,May A,et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3):a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group[J]. Lancet,2015,385(9980)：1843-1852

[5]Petrioli R,Paolelli L,Marsili S,et al. FOLFOX-4 stop and go and capecitabine maintenance chemotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Oncology,2006,70(5):345-350

[6]成玲玲,许建华. 中医药治疗晚期结直肠癌的临床研究进展[J]. 环球中医药,2012,5(4):314-317

[7]朱尧武,杨宇飞,何小宁. 发挥中药在肿瘤症状处理中的作用[J]. 医学与哲学,2011，32(1):15-17

[8]白建平,曲鑫,张海波,等. “治未病”思想在防治结直肠癌术后复发与转移中的运用[J]. 辽宁中医药大学学报,2011,13(4):166-168

[9]权红. 浅谈方和谦自拟“滋补汤”治疗虚劳[J]. 中国中医药信息杂志,2006,13(2):80-81

[10] 李辰慧,赵文硕,冯利,等. 中医辨证维持治疗晚期结直肠癌的临床研究[J]. 北京中医药,2014,33(2):93-96

Study on Nourishing soup combined with capecitabine in advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood after first-line chemotherapy

JIAO Shijie, FAN Chunqi, AN Guangyu, QUAN Hong, YAN Dong

(Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100020, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect of Nourishing soup combined with capecitabine in advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood after first-line chemotherapy. Methods 135 patients with advanced colorectal adenocarcinoma after first-line chemotherapy were randomly divided into TCM group, control group and combination group, 45 cases in each group. The patients were treated with capecitabine in control group, and Nourishing soup in TCM group, and capecitabine combined with Nourishing soup in combination group. All the medication was continued to the tumor progression or adverse reactions cannot be tolerated. The TCM syndrome scores before treatment and after 2 months of treatment, and the curative effect of TCM symptoms and quality of life after 2 months of treatment were assessed in 3 groups; the progression free survival (PFS), disease control period (DDC) and the incidence of adverse reaction in 3 groups were calculated. Results In the TCM group and the combination group, the TCM syndrome scores were significantly lower than before treatment and those in the control group (all P<0.05), and the quality of life was significantly higher than that in the control group (all P<0.05); the PFS of combination group (6.5 months) was markedly longer than those of the TCM group (5 months) and the control group (4.5 months) (all P<0.05), but there was no significant difference in DDC and the incidence of adverse reaction among the 3 groups (all P>0.05). Conclusion Chinese medicine Nourishing soup combined with capecitabine can improve the TCM symptoms and the quality of life, and prolong the PFS time for advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood in maintenance treatment.

Key words:syndrome of deficiency of both Qi and Blood; capecitabine; advanced colorectal cancer; Nourishing soup

[收稿日期]2015-10-31

[中图分类号]R735.3

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)12-1258-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.002

[基金项目]北京市中医药科技项目(JJ2013-18)

[作者简介]焦士洁，女，硕士在读，住院医师，研究方向为肿瘤。[通信作者]严冬，E-mail：yd15yt88@163.com