伊班膦酸钠联合椎体成形术治疗脊柱转移瘤疼痛的研究

牛军强

(河北省邢台市第一医院，河北 邢台 054001)



伊班膦酸钠联合椎体成形术治疗脊柱转移瘤疼痛的研究

牛军强

(河北省邢台市第一医院，河北 邢台 054001)

[摘要]目的评估伊班膦酸钠联合椎体成形术治疗脊柱转移瘤疼痛的疗效。方法根据治疗方法不同将54例脊椎转移瘤患者分为3组，A组给予伊班膦酸钠治疗，B组行椎体成形术，C组给予伊班膦酸钠联合椎体成形术治疗，观察3组治疗前及治疗后48 h、1个月、3个月疼痛情况，治疗前及治疗后2周体力状况(以ECOG功能分级评估)。结果3组术前VAS评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。3组治疗后VAS 疼痛评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)；治疗后48 h及1个月,B组和C组VAS 疼痛评分均明显低于A组(P均<0.05)，但B组和C组治疗后48 h VAS疼痛评分比较差异无统计学意义；治疗后1个月、3个月，C组VAS 疼痛评分均明显低于B组(P均<0.05)，但A组和B组治疗后3个月VAS 疼痛评分比较差异无统计学意义。B组和C组治疗后2周ECOG分级较治疗前明显改善(P<0.05)，而A组治疗后2周ECOG分级较治疗前无统计学差异。结论伊班膦酸钠和经皮椎体成形术都是治疗脊柱转移瘤疼痛的有效方法，二者联合应用效果更好。

[关键词]经皮椎体成形术；伊班膦酸钠；脊柱转移肿瘤

疼痛性脊柱转移瘤是恶性实体瘤的常见并发症之一，且胸腰椎椎体转移较其他部位骨转移更为常见[1]。选择有效的方法治疗骨转移性疼痛是脊柱转移瘤治疗的重要组成部分，对改善患者的生活质量具有重要意义[2]。双膦酸盐类(BPs)能够强烈抑制骨吸收病变的进展，改善患者的生活质量，其中伊班膦酸钠(Ibandronate)注射液作为第三代BPs药物，被认为是目前开发的最有效的BPs药物，对于恶性肿瘤转移灶治疗取得了较好的效果[3]。经皮椎体成形术(PVP)由于能快速加固病变椎体并缓解疼痛，近年来已广泛应用于疼痛性、溶骨性脊柱转移瘤的治疗[4]。鉴于伊班膦酸钠和PVP各自优缺点，为最大限度改善脊柱转移瘤患者剧烈疼痛，笔者设计了伊班膦酸钠与PVP联合治疗方案，旨在探索一条适合恶性肿瘤晚期患者脊柱转移后剧烈疼痛的姑息治疗，提高患者生存质量。现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2010年1月—2013年12月在本院治疗且有3个月以上完整随访资料的54例脊柱转移瘤患者，均有明确的原发恶性肿瘤病变，无脊髓及神经根受损症状及体征，持续腰背痛，经包括静脉内使用阿片类止痛药物或物理治疗在内的保守治疗无明显改善，患者经影像学及临床检查确认经治椎体为疼痛源椎体。血常规、凝血功能、血钙浓度正常。排除椎间盘突出、脊髓神经根压迫、椎间盘源性的疼痛、小关节病变及椎管狭窄等脊柱转移瘤外原因引起的腰背痛者。剔除具有精神障碍，不能合作治疗及进行疼痛调查表评分者。患者或被授权人治疗前皆签署知情同意书。根据治疗方法不同分为3组：A组18例，男10例，女8例；年龄41～79 (59.3)岁；原发病为肺癌7例，肝癌4例，胃癌3例，乳腺癌2例，食管癌1例，胰腺癌1例；疼痛部位：胸椎(T1—10)4例，胸腰段(T11—L1)10例，腰椎(L2—5)4 例。B组18例，男10例，女8例；年龄34～81(61.1)岁；原发病为肺癌8例，肝癌3例，胃癌3例，乳腺癌3例，食管癌1例；疼痛部位：胸椎5例，胸腰段10例，腰椎3 例。C组18 例，男10例，女8例；年龄39～76(58.9)岁；原发病为肺癌7例，肝癌3例，胃癌3例，乳腺癌3例，食管癌1例，肾癌1例；疼痛部位：胸椎5 例，胸腰段11例，腰椎2 例。3组性别、年龄、原发病、病变部位比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1A组给予伊班膦酸钠(河北医科大学生物工程中心研制)4 mg溶于0.9%氯化钠注射液500 mL中静滴，滴注时间不低于3 h。

1.2.2B组行椎体成形术。局部浸润麻醉，采取俯卧位，使腹部悬空。常规消毒铺巾后，在C臂X射线机监视下根据椎弓根的位置确定双侧皮肤进针点，局麻浸润至骨膜,以进针点为中心在皮肤上切一小口，插入含套管的穿刺针并抵至骨膜，在C臂X射线机监视下证实导针位于椎弓根穿刺点并与椎弓根方向一致后逐渐进针并保持导针位于椎弓根内,至针尖抵达椎体的前中1/3交界处停止进针，拔出针芯，以套管为工作通道。注射骨水泥前10 min给予地塞米松注射液10 mg入壶，将骨水泥或可注射性人工骨调和至适当黏度，用注射器将骨水泥加压经工作通道注入椎体，注射过程中需在侧位C臂X射线机下密切监视注入物的充填及扩散情况 ，一旦发生骨水泥渗漏则立即停止注射 ，边注入边将套管退到椎体后缘，平均注入量约3.0 mL。术中注意询问患者有无胸闷、气促、下肢疼痛等不适及观察生命体征。注射后待骨水泥凝固，退出套管，观察10 min，生命体征平稳后结束手术。

1.2.3C组同B组一样行椎体成形术，手术当日给予伊班膦酸钠静脉滴注(方法同A组)。

1.3观察指标观察3组治疗前及治疗后48 h、1个月和3个月疼痛情况，采用视觉模拟评分(VAS)法评估；采用美国东部肿瘤协作组 (ECOG)分级系统[5]评估治疗前及治疗2周后功能状态。ECOG功能分级标准：活动能力完全正常，与起病前无任何差异为0级；能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重体力活动为1级；能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动为2级；生活仅能部分自理，日间一半以上卧床或坐轮椅为3级；卧床不起或生活不能自理为4级。

2结果

2.13组治疗前后VAS疼痛评分比较3组治疗后VAS疼痛评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)；治疗后48 h及1个月,B组和C组VAS 疼痛评分均明显低于A组(P均<0.05)，但B组和C组治疗后48 h VAS 疼痛评分比较差异无统计学意义；治疗后1个月、3个月，C组VAS疼痛评分均明显低于B组(P均<0.05)，但A组和B组治疗后3个月VAS 疼痛评分比较差异无统计学意义。见表1。

表1　3组治疗前后VAS疼痛评分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05；③与B组比较，P<0.05。

2.23组治疗前及治疗后2周ECOG分级比较A组治疗前ECOG 分级4级6例(其中1例改善为3级)，3级12例(其中2例改善为2级)，改善率为17%。B组治疗前ECOG 分级4级8例(其中4例改善为3级)，3级10例(其中6例改善为2级)，改善率为56%。C组治疗前ECOG分级4级7例(其中4例改善为3级)，3级11例(其中7例改善为2级)，改善率为61%。B组和C组治疗后2周ECOG分级较治疗前明显改善(P<0.05)，而A组无明显改善。

3讨论

恶性肿瘤骨转移发生率较高，骨转移骨质破坏形式大多为溶骨性，少数为成骨性和混合性。成骨性骨转移大多来自于前列腺癌，少数为乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。肿瘤骨转移是一个复杂有序的慢性浸润过程，包括肿瘤细胞的脱落外侵、趋化迁移、黏附以及骨质破坏等步骤，涉及趋化因子系统、整合素家族等多种细胞因子。在正常的骨塑性和骨质稳态中，骨代谢平衡主要靠破骨细胞引发的骨吸收与成骨细胞引发的骨形成间的动态平衡和相互耦联。当肿瘤细胞黏附骨组织微环境后，分泌的多种细胞因子与骨组织微环境的多种细胞因子相互作用，破坏正常骨组织的破骨、成骨间的动态平衡，从而引起成骨性或溶骨性骨转移[6]。恶性肿瘤骨转移患者中脊柱转移较为常见，且脊柱转移会引起顽固性疼痛，分析原因为：①骨质破坏，骨膜伸展，而骨膜中存在痛觉纤维；②肿瘤侵犯周围组织的神经，产生压迫和破坏，肿瘤侵犯周围组织的骨、关节、软组织时，均会释放致痛物质，作用于疼痛感受器；③骨病灶周围的肌肉紧张，体位改变时使疼痛加剧；④骨转移瘤本身可分泌前列腺素类致痛物质[7]。而顽固性疼痛会影响患者生活质量及原发灶的治疗，因此在全身控制原发灶的同时，止痛和预防截瘫等神经压迫症状是治疗此类患者的主要策略[8-9]。

BPs药物是近年发展起来的一类已广泛应用于治疗骨质疏松、恶性肿瘤骨转移骨痛及高钙血症的新药，其机制为在体内与体外均与骨羟磷灰石有很强的亲和力，对骨吸收有强抑制作用，通过减少破骨细胞的形成、降低活性并促进其凋亡而发挥疗效。近年来，越来越多的体内外临床前实验表明，BPs除能抑制肿瘤细胞对骨质的黏附和侵袭，预防骨相关事件的发生，还能通过抑制金属蛋白酶、血管生长因子的活性，发挥其直接抗肿瘤作用，尤其是第三代BPs类药物伊班膦酸钠，在体内外均有直接抗肿瘤作用，并且与放化疗等其他抗肿瘤方式联合应用能产生协同作用[10]，能阻断肿瘤细胞生长与骨质破坏之间的恶性循环，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡[11]。在本研究中，未观察到新的骨相关事件，一方而可能与BPs类药物伊班膦酸钠的应用有关，另一方与观察时间较短有关。伊班膦酸钠治疗脊柱转移瘤镇痛机制在于抗肿瘤及溶骨病灶导致骨吸收，不能解决脊柱稳定性要求，存在一定弊端。

PVP目前已成为椎体溶骨性病理骨折的标准治疗方法之一，广泛应用于椎体转移性肿瘤、椎体血管瘤、骨髓瘤、淋巴瘤和骨质疏松所致椎体压缩骨折等的治疗。其治疗机制至今仍不明确，可能的机制首先是生物力学作用，椎体内注射骨水泥后，改善了椎体的生物力学性能，加固了椎体，从而缓解疼痛。其次是骨水泥的毒性作用，骨水泥聚合过程中的高温以及骨水泥的化学毒性可能损伤病变周围的神经末梢，并在一定程度上杀死肿瘤细胞，从而缓解疼痛[12]。但骨水泥渗漏可导致神经根疼痛、椎管受压以及肺梗死等严重并发症，甚至死亡。且PVP技术治疗脊柱转移瘤存在不足：①脊柱转移瘤不规则，很难将骨水泥均匀分布到椎体内。②骨水泥自身产热能力有限，很难保证能将癌组织尽可能的杀灭。③在一定的压力下，癌细胞或者瘤栓脱落可能通过周围静脉血管网发生远处转移，在注入骨水泥的过程中，理论上存在增加瘤灶压力而发生肿瘤播散的可能。肿瘤血管往往比较丰富，骨水泥注入过程中更容易发生外漏。

本研究结果显示， 3组治疗后VAS 疼痛评分均较治疗前明显降低；B组和C组治疗后48 h及1个月VAS疼痛评分均明显低于A组，但B组和C组治疗后48 h VAS 疼痛评分比较差异无统计学意义；C组治疗后1个月、3个月VAS疼痛评分均明显低于B组，但A组和B组治疗后3个月VAS疼痛评分比较差异无统计学意义。说明PVP治疗较伊班膦酸钠静滴更能尽快缓解疼痛，提示脊柱转移瘤疼痛主导因素可能为脊柱不稳定，3个月后无明显差异可能系伊班膦酸钠作用缓慢，但较持久。C组治疗后ECOG分级明显改善，提示伊班膦酸钠联合PVP治疗脊柱转移瘤方案兼顾了加固脊柱稳定和抑制溶骨双重作用，有效安全地控制了脊柱转移瘤引发的疼痛。

综上所述，伊班膦酸钠、椎体成形术或二者联合都可以治疗椎体破坏导致的疼痛，伊班膦酸钠与椎体成形术的效果相似，而两种方法联合应用，伊班膦酸钠对肿瘤组织的杀伤、抑制疼痛递质的释放作用加上椎体成形术的固定骨折、放热反应、脱水作用和缺血坏死等效应更加有效地治疗了肿瘤溶骨破坏，同时弥补了相互之间的不足，故可迅速止痛和增加脊柱的稳定性，防止椎体塌陷和脊髓压迫，同时防止肿瘤进一步对骨质的溶解和破坏，延缓骨转移瘤的进展，效果明显好于单一使用的任一种疗法。但本研究为非随机双盲对照试验，且样本较少，有待进行随机分组、扩大样本量进一步研究。

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[收稿日期]2015-12-20

[中图分类号]R738.1

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)13-1427-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.020

[基金项目]邢台市科学技术研究与发展计划 (2014ZC065)