内镜介入术后配合扶正逐瘀联合清热解毒中药治疗急性梗阻性化脓性胆管炎继发全身炎症反应的研究

薛　宁，林一帆，王利平，于　丽，李昊燃，张　援，高文艳

(1. 辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032；2. 沈阳军区总医院，辽宁 沈阳 110840)



内镜介入术后配合扶正逐瘀联合清热解毒中药治疗急性梗阻性化脓性胆管炎继发全身炎症反应的研究

薛宁1，林一帆2，王利平1，于丽2，李昊燃2，张援2，高文艳2

(1. 辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032；2. 沈阳军区总医院，辽宁 沈阳 110840)

[摘要]目的观察内镜介入术后配合扶正逐瘀联合清热解毒中药治疗急性梗阻性化脓性胆管炎(AOSC)继发全身炎症反应(SIRS)的疗效和机制。方法将45例AOSC继发SIRS患者随机分为3组，每组15例。均行内镜介入术，术后对照组仅给予西医常规治疗，清热解毒组在西医常规治疗基础上加服清热解毒中药，扶正逐瘀组在清热解毒组的基础上加服扶正逐瘀中药。检测3组术前和术后第8天血白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)、自然杀伤细胞(NK细胞)、T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，统计3组住院时间。结果3组术前WBC计数、PCT、NK细胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。术后第8天，3组血WBC计数、PCT水平均明显低于术前(P均<0.05)；扶正逐瘀组NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于术前(P均<0.05)，CD8+明显低于术前(P<0.05)。清热解毒组与对照组各指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，扶正逐瘀组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)，扶正逐瘀组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情况均明显优于清热解毒组(P均<0.05)。3组住院时间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论 扶正逐瘀联合清热解毒中药对AOSC继发SIRS具有辅助治疗效果，机制可能是通过提高机体的免疫力以促进感染的恢复。

[关键词]急性梗阻性化脓性胆管炎；全身炎症反应；扶正逐瘀；降钙素原；T淋巴细胞亚群；自然杀伤细胞

急性梗阻性化脓性胆管炎(Acute obstructive suppurative cholangitis，AOSC)是一系列胆管疾病的严重并发症，起病急，变化快，病死率高，病死率为4.5%～43%，老年人尤甚[1-2]。若处理不当或救治不及时往往导致全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等严重不良后果，进而危及生命。早期胆管减压及积极抗感染治疗是治疗本病的主要原则[3]。但临床中观察到部分患者于胆管梗阻解除后仍有高热、寒战、呼吸频率及心率增快等全身炎症反应的表现，单纯使用抗生素抗感染治疗效果欠佳，导致住院时间较长。沈阳军区总医院多年来采用中西医结合方法治疗AOSC继发SIRS，在治疗过程中发现传统的清热解毒之法虽具有一定疗效，但若在此基础上联合扶正逐瘀中药则会获得事半功倍的效果。针对此情况，本研究进行了较为严格的临床试验并探讨了其治疗机制，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料采用前瞻、随机、对照、单盲的研究方法，选取2014年1月—2015年6月就诊于沈阳军区总医院的45例AOSC继发SIRS患者，均符合以下纳入标准：①年龄18岁以上；②表现为发热，右上腹部疼痛，皮肤及巩膜不同程度黄染；③经B超、CT或磁共振胰胆管水成像(MRCP)检查明确诊断胆管梗阻；④符合全身炎症反应(SIRS)诊断标准中2项或2项以上：a.体温>38 ℃或<36 ℃；b.心动过速(心率>90次/min)；c.呼吸频率>20次/min或p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；d.外周血白细胞(WBC)计数>12×109L-1或<4×109L-1，或幼稚粒细胞>10%[4]。排除恶性胆管梗阻者，胆管梗阻合并重症胰腺炎者，良性胆管梗阻同时患有其他恶性疾病者，肠梗阻等存在进食障碍者。患者均有行内镜介入治疗解除胆管梗阻指征，无绝对禁忌证。术前均取得患者或其家属知情同意并签字。将45例患者随机分为3组：对照组15例，男8例，女7例；年龄54～88(75.73±9.50)岁。清热解毒组15例，男7例，女8例；年龄56～89(76.73±8.15)岁。扶正逐瘀组15例，男8例，女7例；年龄55～88(75.47±11.32)岁。3组年龄、性别比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法所有患者入院后常规给予抗感染、保肝及静脉营养支持等治疗。在入院后6～48 h行内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)明确梗阻部位及梗阻原因，根据梗阻情况选择内镜治疗措施：①内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(EST)；②胆道子母镜下激光碎石取石；③内镜下网篮取石术；④内镜下球囊扩张、取石；⑤内镜下胆管支架引流术(ERBD)；⑥鼻胆管引流术(ENBD)。术后对照组仅给予西医常规治疗；清热解毒组在常规西医治疗基础上于术后次日起口服清热解毒中药,组方：柴胡10 g、茵陈20 g、黄芩10 g、生大黄6 g、白芍10 g、栀子10 g、郁金10 g、连翘10 g；扶正逐瘀组在清热解毒组治疗基础上加用扶正逐瘀中药，组方：黄芪15 g、党参15 g、炒白术15 g、川芎15 g、丹参15 g、远志10 g。药剂均采用广东一方制药有限公司中药配方颗粒，开水冲服，100 mL/次，每天2次，连服7 d。

1.3观察指标于术前及术后第8天检测血WBC计数、降钙素原(PCT)、自然杀伤细胞(NK细胞)、T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，统计3组住院时间。PCT采用罗氏Cobas e411全自动电化学发光法检测，T淋巴细胞亚群及NK细胞采用流式细胞仪(FCM)检测。

2结果

2.13组治疗前后感染指标及免疫指标比较45例患者均于内镜介入治疗下解除胆管梗阻，其中清热解毒组有1例、扶正逐瘀组有1例、对照组有2例因病情恶化，转至监护室进行后续治疗，作为剔除病例，其余41例纳入统计分析。3组术前WBC计数、PCT、NK细胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。术后第8天，3组血WBC计数、PCT水平均明显低于术前(P均<0.05)；扶正逐瘀组NK细胞、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于术前(P均<0.05)，CD8+明显低于术前(P<0.05)。清热解毒组与对照组各指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，扶正逐瘀组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)，扶正逐瘀组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情况情况均明显优于清热解毒组(P均<0.05)。见表1。

表1　3组治疗前后感染指标及免疫指标比较±s)

注：①与术前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05；③与清热解毒组比较，P<0.05。

2.23组住院时间比较清热解毒组住院时间为(10.21±1.31)d，扶正逐瘀组住院时间为(9.14±1.29)d，对照组住院时间为(10.69±1.70)d。3组住院时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

3讨论

SIRS是单纯局灶性炎症反应向MODS发展的重要病理过程，早期预防与及时有效的控制对于本病的救治有决定性意义。AOSC的病理基础是在胆管梗阻、胆管压力>2.47 kPa的基础上合并细菌感染。随着胆管内压力进一步上升，胆管压力>2.94 kPa时，即可引起胆管静脉或胆管淋巴管的反流，大量细菌及内毒素通过胆管及肝细胞屏障进入血液循环，成为SIRS发病的重要诱因[3]。积极解除梗阻是治疗的重要举措，而术后治疗对患者预后也有重要影响。目前研究显示内镜下解除梗阻较既往手术治疗不良反应更少，安全性更高[5-6]，但术后单纯给予抗生素只能杀灭细菌，而细菌死亡时大量释放的内毒素可引起代偿性抗炎反应综合征(CARS)，导致机体免疫功能抑制，增加对感染的易感性，进一步加重患者病情，唯有增强机体防御反应才可终止炎症。现代医学多年来从抗生素入手，通过不断地提升杀菌效果来治疗全身炎症反应，而在提升机体防御功能方面未见明显成效。近些年，已有学者着重从营养补充角度对SIRS进行研究分析，但对于其病死率及MODS发生率尚未见明显成效[7]。

炎细胞激活产生多种促炎细胞因子，而促炎细胞因子又可正反馈调节炎症细胞，使其进一步活化，通过级联反应最终形成炎症瀑布反应。PCT是近年来较为热门的研究指标，病毒感染时其血浆水平正常或有轻度升高，自身免疫性疾病时基本无变化[8-9]，而当机体发生细菌感染或脓毒血症、多脏器功能衰竭时，其含量增多，一般以0.5 ng/mL作为细菌性感染的重要量变点[10]。

T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简称，在血液中占淋巴细胞总数的70%～80%，通过淋巴细胞再循环以发挥细胞免疫作用。根据分化抗原的不同，可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+辅助T细胞参与促进细胞介导的免疫应答；CD8+杀伤T细胞可特异性杀灭病原微生物，是细胞免疫应答的主要效应细胞，生理状态下其数目在周围组织中保持相对稳定。CD4+/CD8+比值反映机体的免疫功能状态。在机体正常的免疫应答过程中，T细胞中的各亚群比例处于动态平衡状态，相互协调、相互制约，共同对抗抗原物质的识别、应答、清除。但当机体感染细菌、真菌、病毒、支原体等病原微生物时，上述动态平衡被打破，导致机体免疫功能紊乱，从而使机体内的病原微生物存活、复制，并可激活调节性T细胞作用于效应T细胞而抑制机体免疫反应，导致机体的慢性感染状态[11]。

NK细胞是一类独立的淋巴细胞，其具有识别正常自身组织细胞和体内异常组织细胞的能力，表现为仅杀伤感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正常组织细胞无细胞毒性作用，故本研究未入组癌症患者，以防对试验结果产生影响。NK细胞可通过释放各种细胞因子如IFN-γ、GM-CSF等对机体免疫功能进行调节，增强机体抗感染能力，NK细胞所占比例升高即提示机体免疫力增强。

中药因其耐药率低，不良反应少，在抗炎治疗中逐渐得到重视。AOSC并发SIRS患者中医辨证多为热毒炽盛，故沈阳军区总医院多年来使用清热解毒药物治疗该病，在降低TBil、DBil方面有显著效果[12]，但未从炎症反应方面进行客观性研究。另外目前有研究表明除传统清热解毒中药具有抗感染作用外，补益药亦具有抗感染的作用，虽然体外抑菌实验未见明显效果，而在体内该类药却有诱发干扰素的作用，认为其抗感染作用是通过提升机体免疫力而实现的[13-14]。受此启发，本研究于使用传统清热解毒药物基础上加用扶正逐瘀中药，其中黄芪、党参、白术补中扶正，托毒生肌；丹参、川芎活血通经，逐瘀止痛；远志镇静、抗惊厥。现代药理学研究表明，黄芪、党参、白术具有提高和增强人体免疫功能的功效，其中黄芪对淋巴细胞转化率有明显促进作用，能增强网状内皮系统的吞噬功能，使巨噬细胞吞噬指数显著上升[15-16]；党参还有强心及抗休克作用，可提升动脉血压，且在增强心排血量的同时不影响心率[17-18]；白术可调整胃肠运动功能，其含有的白术多糖可提高免疫抑制小鼠脾脏细胞体外培养的存活率，延长淋巴细胞寿命，纠正T淋巴细胞亚群分布紊乱状态[19]。丹参、川芎具有抗凝血及抑制血小板聚集作用，可改善微循环，消除血液瘀滞，促进侧支循环的建立[20]；且川芎内含有生物碱川芎嗪，可抑制组胺及5-羟色胺的合成与释放，对于炎症初期毛细血管通透性增高及晚期炎症组织增殖有较为明显的抑制作用[21]。远志有抑菌、抗炎、抗氧化、抗衰老等作用，有助于改善患者全身炎症反应[22]。

本研究结果表明，扶正逐瘀组在下调炎症指标及提升免疫功能方面较对照组均有明显优势，较清热解毒组在提升免疫功能方面有明显优势，但在下调炎症指标方面并未显示统计学差异，这种结果不能排除与本研究的样本量较小有关。提示在清热解毒基础上联用扶正逐瘀中药对炎症的控制更为有效，可能是通过增强机体免疫力而达到抗炎的目的。3组患者的总胆红素指标及直接胆红素指标均下降良好，运用中药辅助治疗的2组其直接胆红素下降较为显著，与之前研究结果相同，本文不做进一步讨论[12]。

综上所述，AOSC继发SIRS首先内镜介入治疗解除梗阻，而后续除积极给予抗生素及清热解毒中药治疗外，加用扶正逐瘀中药有辅助治疗作用。但本研究样本量太小，尚需增加样本量进一步研究。

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Effect of Chinese medicinal herbs combined with endoscopic treatment on acute obstructive suppurative cholangitis with secondary systemic inflammatory response

XUE Ning1, LIN Yifan2,WANG Liping1,YU Li2,LI Haoran2,ZHANG Yuan2,GAO Wenyan2

(1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning, China; 2. General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110840, Liaoning, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect and mechanism of Fuzheng Huayu and Qingre Jiedu Chinese medicinal herbs combined with endoscopic treatment on acute obstructive suppurative cholangitis(AOSC) with secondary systemic inflammatory response(SIRS). Methods 45 patients with AOSC and secondary SIRS were randomly divided into three groups: clearing heat and detoxicating group, Fuzheng Huayu +clearing heat and detoxicating group and control group. Every group has 15 cases. All the groups were treated with endoscopic therapy, and after operation they were treated with normal western medicine,furthermore, clearing heat and detoxicating group and Fuzheng Huayu group were given respective Chinese medicine. Before the treatment and on the 8th day the levels of serum white blood cell count(WBC), procalcitonin(PCT), T lymphocyte subpopulation(CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) and natural killer cell (NK cell) were detected and hospitalization time was recorded in the three groups. Results There was no significant difference in the levels of WBC, PCT, NK cell,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+ before operation among the three group (P>0.05). On the 8th day after operation, the levels of WBC, PCT were lower than that before operation in the three groups (P<0.05), that of NK cell and CD4+,CD4+/CD8+ were higher while CD8+ was higher after treatment than that before operation in Fuzheng Huayu group (P<0.05), and the improvements were better than that in clearing heat and detoxicating group. There was no significant difference in every index above between clearing heat and detoxicating group and control group(P>0.05), but the improvements of every index in clearing heat and detoxicating group and Fuzheng Huayu group were better than that in control group. Conclusion Fuzheng Zhuyu combined with Qingre Jiedu Chinese medicine have auxiliary therapy effect on AOSC with secondary SIRS, the mechanism may be through improving the body's immunity to speed up the recovery of infection.

Key words:acute obstructive suppurative cholangitis; systemic inflammatory response syndrome; Fuzheng Zhuyu; procalcitonin; T lymphocyte subpopulation; natural killer cell

[收稿日期]2015-11-16

[中图分类号]R657.45

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)13-1378-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.004

[作者简介]薛宁,女，硕士研究生，研究方向为消化-肝胆系统疾病。[通信作者]高文艳，E-mail：gaowy1999@126.com