垂体结节病一例

李　冉，连　伟，幸　兵，姚　勇，王任直，钟定荣

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院　1神经外科　2病理科，北京 100730



·病例报告·

垂体结节病一例

李冉1，连伟1，幸兵1，姚勇1，王任直1，钟定荣2

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1神经外科2病理科，北京 100730

关键词：垂体；神经系统结节病；诊断；治疗

垂体结节病是神经系统结节病的少见表现，临床表现不典型，术前诊断困难，确诊有赖于术后病理。本文回顾性分析1例术后病理确诊为垂体结节病患者的病历资料，结合文献探讨垂体结节病的诊断和治疗方法，以期为临床工作提供参考。

临床资料

患者，男，34岁。3个月前无诱因出现乏力、纳差，伴畏寒、性功能减退。2月前感冒后头晕、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射性，量少，无头痛，不伴视物模糊、复视，无耳鸣、眩晕。内分泌检查提示游离四碘甲状腺原氨酸降低，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)降低，卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮降低，泌乳素升高(450 mIU/L)，血浆皮质醇正常，促肾上腺素释放激素正常。头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可见垂体窝内1.2 cm×1.4 cm×1.5 cm等T1等T2信号弥漫性浸润，垂体体积增大，视交叉受压上移，增强后垂体欠均匀强化(图1、2)，未见囊变区，考虑垂体大腺瘤。当地医院给溴隐亭1.25 mg一日2次，优甲乐50 μg一日1次及强的松5 mg一日1次，2.5 mg每晚口服1个月，患者自觉症状有所缓解，以“鞍区占位”收入院。入院后行经单鼻孔蝶窦入路垂体肿物切除术+鞍区重建术，术中发现病变呈灰白色，质地极为坚韧，血运丰富，切除病变大小(1.0×0.8×0.5) cm3，送病理检查。术后常规给予抗炎、止血、抑酸及补液支持治疗，并使用泼尼松5 mg一日3次，优甲乐100 μg一日1次口服。术后每日监测电解质水平，均无异常，术后第5天复查内分泌激素，泌乳素降至正常范围，血总皮质醇降低，TSH降低，游离三碘甲状腺原氨酸降低，嘱患者继续服用优甲乐与泼尼松。术后病理回报提示“(鞍区)结节病，累及腺垂体。免疫组织化学：CD68(++)，CD1α(±)，Ki- 67(10%)，溶解酵素(+)，S- 100 (-)，p53(-)，抗胰蛋白酶(+)，过碘酸雪夫染色(-)，抗酸染色未找到抗酸杆菌”，符合结节病组织形态(图3)。患者出院后1个月于神经外科门诊复查，结合病理结果考虑患者结节病诊断明确，建议患者口服泼尼松60 mg，2周后逐渐减量，每周减1片，减量至10 mg维持。患者3个月后复查各项激素水平恢复正常，复查垂体增强MRI，可见病变明显缩小，垂体恢复至正常大小(图4、5)。嘱患者继续口服维持量泼尼松10 mg，每3个月复查，随访至术后1年，患者各项激素水平稳定，垂体恢复至正常大小。

MRI：磁共振成像

图 1术前MRI：T1加权像增强扫描冠状位，示垂体占位明显强化

图 2术前MRI：T1加权像增强扫描矢状位，示垂体占位明显强化

图 3组织病理学提示鞍区结节病，累及腺垂体(HE染色，×100)

图 4术后3个月MRI：T1加权像增强扫描冠状位，示垂体恢复正常大小

图 5术后3个月MRI：T1加权像增强扫描矢状位，示垂体恢复正常大小

讨论

结节病是一种慢性多系统疾病，病理改变为受累器官非干酪性坏死性上皮细胞肉芽肿，以肺部受累最为多见，但是可以累及任何一个脏器。神经系统受累并且表现出临床症状的占5%～10%，然而尸检结果表明亚临床受累的患者所占比例可高达25%[1]。神经系统结节病可累及神经系统的任何部分，以颅神经、下丘脑和垂体受累最为多见，还可以累及脑膜、脑实质、脑室系统的室管膜下层、脉络丛、周围神经系统以及供应神经系统的血管[2]。垂体结节病是结节病的少见表现，也是垂体的少见病变，占所有鞍内病变的不到1%[3]。近十几年来，有4篇文献报道了下丘脑垂体结节病，样本量从1～9。Bihan等[4]收集了从1990至2003年某中心的1 600多例结节病患者资料，其中只有9例有下丘脑垂体受累。有关垂体结节病的最大样本量报道来源于Langrand等[2]的研究，这项研究收集了从1984至2010年法国7个中心确诊的24例下丘脑垂体结节病患者的临床资料，并将其与无下丘脑垂体受累的结节病患者做病例对照研究。

临床表现垂体结节病最主要的临床表现是垂体功能减退，以性腺功能减退最常见，其次是尿崩症和高泌乳素血症。一半的患者表现为多尿、烦渴，其他的表现有乏力、性欲减退、阳痿、闭经以及男性乳房发育[2]。本例患者临床上主要表现为性欲减退，伴有乏力、纳差、恶心呕吐等非特异表现，与文献报道[2]结果一致。

诊断神经系统结节病可以伴随其他系统的结节病，如肺结节病(88%～94%)、眼结节病(37%～55%)以及皮肤结节病(30%)，也可以表现为孤立的神经系统结节病(1%)[5]。神经系统结节病的临床表现不典型，大多数患者是在临床确诊结节病之后，出现神经系统症状时，才考虑到神经系统结节病的可能。神经系统结节病的诊断主要依靠神经功能受损的定位以及是否存在已知的系统性结节病的证据[6]。

系统性结节病的筛查：由于肺是最容易受累及的部位，胸部X线是最常用的筛查手段，90%结节病患者有胸部X线的异常；高分辨率电子计算机断层扫描在发现支气管血管束以及胸膜下的小结节方面敏感性更高[7]。由于眼部受累率高，应该完善包括裂隙灯检查在内的眼科学评估。65%的患者血清血管紧张素转化酶水平升高，但是对诊断神经系统结节病不敏感[8]。

垂体结节病诊断：(1)内分泌功能的检查：对垂体各个内分泌轴的功能进行评估，如促性腺激素轴、促甲状腺激素轴、促肾上腺皮质激素轴，以及血清生长激素水平和胰岛素样生长因子的测定。内分泌检查结果可见大多数患者都有垂体前叶激素的缺乏，促性腺激素缺乏最常见，其次为TSH缺乏以及促肾上腺皮质激素缺乏，少数患者表现为垂体后叶素的缺乏[2]。本例患者内分泌激素检查泌乳素水平升高，卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮降低，皮质醇正常，此外还有游离四碘甲状腺原氨酸、TSH降低。(2)影像学检查：① MRI：尽管MRI被认为是诊断神经系统结节病的首选检查，但垂体受累的MRI影像学表现在文献中却鲜有描述[2]。在Bihan等[4]的研究中提出了3种异常影像学表现：第三脑室底的浸润、垂体柄的增粗、垂体体积的增大，这些病灶都可以被强化。在Dumas等[9]的研究中发现，垂体体积的增大是最常见的影像学表现。此外，垂体轴的强化以及弥漫性浸润强烈提示结节病的可能。Dumas等[9]提出垂体结节病的影像学表现如下：垂体的弥漫性浸润或增强后的强化，垂体柄弥漫性浸润或垂体柄增粗。垂体的不典型表现如假腺瘤、假囊肿[2]。超过半数的患者还可以见到其他神经系统结节病的表现，如病变位于脑实质、脊髓和脑膜。② Ga167 闪烁扫描术：有2/3的患者可以通过Ga167闪烁扫描术发现异常，然而对大部分人来说这项检查是不特异的。在腮腺和唾液腺的结节病中，通过闪烁扫描术和氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像可以发现特征性的影像学改变，称为“熊猫征”[10]。③ 氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像可以在全身范围内对病变进行定位，发现“熊猫征”对结节病有高度的提示意义；孤立的神经系统结节病的诊断则需要其他的实验室检查结果的佐证，因为氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像不能鉴别结节病、肿瘤以及结核[10]。(3)组织病理学检查：组织病理学检查仍然是诊断神经系统结节病的金标准；在组织病理学结果为阴性或存在禁忌证时，可以通过对神经系统以外的其他部位进行活检来明确结节病的诊断，例如淋巴结、肺、结膜、泪腺或腮腺[5]。

本例患者主要表现为性功能减退以及畏寒、乏力等非特异症状，内分泌检查可见垂体前叶功能低下，主要是促性腺激素、促甲状腺激素降低，垂体MRI表现为垂体弥漫性浸润以及垂体体积增大，增强扫描后垂体欠均匀强化，考虑垂体结节病可能，但是垂体腺瘤以及垂体结核不能除外，为了获得组织病理学结果同时避免二次手术造成的损伤，对本例患者进行手术治疗。由于垂体肿物体积较小，且确切的病理诊断需要免疫组织化学以及特殊染色进行鉴别诊断，故术中冰冻病理诊断价值有限，术中未送冰冻病理。

治疗目前对于神经系统结节病仍然没有标准的治疗方案，大多数的治疗方案来源于个案报道以及小样本的研究[2]。大多数学者建议对于出现症状的患者进行早期治疗。Nozaki和Judson[11]建议对于神经系统结节病的治疗应该至少维持6个月，根据病情严重程度、对治疗的反应和治疗的不良反应个体化地逐渐减量。对于复发的患者治疗疗程应该延长，有时甚至可以达到几年。

药物治疗：(1) 皮质类固醇激素：对于所有类型的神经系统结节病，皮质类固醇激素都是一线药物，在用药过程中应该注意预防消化道溃疡、真菌感染、活动性肺结核、白内障、糖尿病和骨质疏松等不良反应[12]。推荐剂量是20～60 mg/d泼尼松或等剂量的其他激素，病情稳定后逐渐减至最低有效剂量；如果在3～6个月内泼尼松不能减量至10 mg/d，可以考虑加大剂量和/或换药。如果对口服激素效果差，或者是难治性神经系统结节病，建议静脉应用甲强龙1 g/d，连用3～5 d，逐渐减量至1 g/周或改用口服激素减低至最小有效剂量[11]。(2) 免疫抑制剂：在激素治疗无效或者出现应用激素的禁忌时，推荐应用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯以及氯喹。对泼尼松单药治疗无效的患者中有1/5的患者可以从甲氨蝶呤的使用中获益；联合应用皮质类固醇激素和甲氨蝶呤可以使严重神经系统结节病患者好转。甲氨蝶呤的推荐起始剂量为7.5 mg/周，可逐渐减量至10～20 mg/周。硫唑嘌呤、环孢素以及环磷酰胺在使用中应注意监测其毒性与不良反应。吗替麦考酚酯为甲氨蝶呤的类似物，主要用于中枢神经系统结节病的患者[11]。氯喹的标准口服剂量为每天250～750 mg，羟氯喹标准口服剂量是每天200～400 mg，具有降低血糖的作用，对于类固醇性高血糖的神经系统结节病患者有益。(3)肿瘤坏死因子α抑制剂：在炎症反应中细胞因子的活性增高，尤其是肿瘤坏死因子的水平升高，可以应用肿瘤坏死因子抑制剂治疗垂体结节病[13]。英夫利昔单抗用于难治性神经系统结节病，静脉剂量为每4～8周3～5 mg/kg，通常在0、2和6周静脉接受负荷剂量3～5 mg/kg[11]；阿达木单抗和沙利度胺对于脊髓受累及的神经系统结节病有效；己酮可可碱对于不同器官受累的系统性结节病有效，然而在神经系统结节病的治疗中发挥的作用仍然未知。

放射治疗：对于药物治疗无效的患者建议头颅放射治疗。Bruns等[14]发现孤立性神经系统结节病的患者在接受20 Gy低剂量的全脑放射治疗后可获得临床症状的部分缓解。Agbogu等[15]报道3个患者中的1个也可以从放射治疗(1.3～3.6 Gy/d，3～24周)中获益。

手术治疗：对于垂体结节病的患者，当出现梗阻性脑积水或者其他治疗方法无效或不能耐受时，可以考虑进行手术治疗。

本例患者术后病理明确诊断为垂体结节病，故治疗首选糖皮质激素。大剂量泼尼松口服2周，2周后每周减量5 mg直至维持剂量10 mg，期间每3个月复查各项激素水平以及垂体增强MRI。患者对糖皮质激素反应良好，各项激素水平可恢复正常，无需加用免疫抑制剂治疗。

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(收稿日期：2016- 01- 12)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.02.021

中图分类号:R651

文献标志码:B

文章编号：1000- 503X(2016)02- 0241- 04

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