卵圆孔未闭的超声评估与治疗研究进展

张 隽，邓又斌(华中科技大学同济医学院附属同济医院超声影像科，湖北 武汉 430030)

卵圆孔未闭的超声评估与治疗研究进展

张 隽，邓又斌
(华中科技大学同济医学院附属同济医院超声影像科，湖北 武汉 430030)

近年来的一些研究表明，不明原因脑血管病的发生与卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)有关。超声心动图是诊断PFO的首选方法，右心声学造影对诊断PFO有较高的敏感性和特异性。PFO封堵术和药物治疗对预防不明原因脑血管病复发的效果上一直存在争议。本文将对PFO的超声评估和治疗的研究进展做一综述。

卵圆孔未闭；不明原因脑血管病；右心声学造影；卵圆孔未闭封堵术

卵圆孔是房间隔原发隔与继发隔之间存在的缝隙，是胎儿时期血液循环的重要通道，一般于出生后关闭。正常人群中约有25%的人卵圆孔在3岁后仍未闭合或在某种条件下重新开放，为卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)。近年来，越来越多的脑血管疾病的发病原因不甚明确，研究表明这些原因不明脑血管疾病与PFO有关。本文将对PFO的超声诊断、临床意义和治疗的研究进展作以下综述。

1 PFO的超声诊断

超声心动图是诊断PFO的首选方法。常规经胸超声心动图无论是二维还是彩色多普勒成像，对PFO的检出率都较低。研究表明，以下诊断技术无论从敏感性还是特异性方面都远远优于常规经胸超声，对提高PFO诊断的准确率起到了十分重要的作用。

1.1 右心声学造影 右心造影诊断PFO建立在对右向左分流的检测。上世纪60年代，Gramiak等[1]首先使用了空气盐水的造影剂，认为这种造影剂微泡直径较大，不能通过肺循环，正常情况下只能使右心显影。若左房内出现造影剂，则说明右向左分流的存在。尽管在上世纪70年代我国学者陆续发现了含二氧化碳的气体、双氧水[2]等其他用于右心声学造影的造影剂，但由于获取不便等原因，现在已很少用于临床。手振生理盐水仍是当今国内外最常用的右心造影剂。此外，还可将受检者的血液抽取少量与生理盐水、空气混合[3]，提高对比度。

为了避免假阳性的出现，在诊断PFO的时候，考虑微泡在左房出现的时相是十分必要的。美国超声心动图协会2015年8月关于房间隔缺损和PFO诊断的指南[4]上指出，在造影剂填充右房3～6个心动周期内左房内出现微泡，则属于心内的分流，理想状态下，还能观察到微泡是通过房间隔到达左房。若是造影剂填充右房3～6心动周期之后左房内才出现微泡，则分流来自于肺循环。

静息状态下，右心造影对PFO的检出率低。使受检者增加右房的压力，如做Valsalva动作或者咳嗽，并且多次重复检查，是提高PFO检出率的有效方法[5]。Schuchlenz等[6]研究表明，与肘静脉相比，通过股静脉注射造影剂对PFO的检出率更高。因为通过肘静脉注射造影剂时，造影剂经上腔静脉到达右房后，在欧式瓣的作用下可能会绕过PFO直接到达右室，出现假阴性的情况。但是在临床工作中，由于股静脉属于深静脉，股静脉穿刺操作较为复杂且安全性不如肘静脉，所以经肘静脉注射造影剂仍是最常用的方法。

1.2 经食管超声心动图(Transesophageal echocardiography，TEE) TEE能清晰显示房间隔的结构，诊断有无PFO、观察PFO的大小及通过PFO的血流，不受胸廓的影响和肺气的干扰。TEE能准确鉴别PFO与小的房间隔缺损，对有无合并房间隔瘤及左房内的血栓也能清晰显示。 Meissner等[7]研究表明，人群中TEE对PFO的检出率为24.3%，非常接近于尸检的结果，是诊断PFO的“金标准”。但是，作为一种半侵入式的检查方法，TEE有一定的禁忌证，并且部分患者无法耐受。此外，部分患者由于局部麻醉剂的作用，Valsalva动作完成不佳，TEE的灵敏度达不到预期。笔者对116例Valsalva状态下右心造影成功并接受了TEE检查的不明原因脑血管病患者进行了分析，结果显示经胸右心造影检出PFO 82例(70.7%)高于TEE检出的51例(44.0%)。在TEE检查结果阳性的患者中，经胸右心造影也为阳性的达98.0%；而经胸右心造影检查结果为阳性的患者中，TEE结果也为阳性的检出率仅有61.0% 。与经胸右心造影相比，TEE并不适合作为PFO的常规筛查方法，只有当其他方法不能确诊或需要清楚了解患者PFO形态特征(如施行PFO封堵术)时方才使用。

1.3 经颅多普勒超声 经颅多普勒超声结合造影剂同样是诊断PFO的常用方法。经静脉注射的造影剂经PFO到达左房后，随体循环到达颅内，通过多普勒超声探及到大脑中动脉正常血流模式图上出现互相叠加的高强度信号来诊断右向左分流。Droste等[8]对222例患者进行经颅多普勒和TEE的对比，发现二者在诊断右向左分流上起到互补作用。经颅多普勒的不足之处在于，不能直接观察心脏结构，且造影剂到达大脑中动脉的时间较长，因此检测到的微泡并不能区分它是来自PFO还是肺循环。Zhao等[9]提出，在注射造影剂25 s内探及到微泡，为通过PFO的分流；若超过25 s，则分流来自肺循环。此种观点还有待更多的研究证实。以往人们多认为经颅多普勒超声特异度不高，对PFO的诊断意义不大，仅作为一个筛查手段，仍需要TEE来确诊。但Mojadidi等[10]研究表明，用经颅多普勒诊断PFO时，将诊断阈值由1个微泡提高到10个，既不影响灵敏度，又能显著提高特异度，其灵敏度和特异度分别达到97% 与93%，具有很高的诊断价值。

2 PFO的临床意义

2.1 PFO与不明原因脑血管病 PFO造成不明原因脑血管病的病理生理基础是反常栓塞，即静脉系统的栓子通过心脏内或者肺内的分流到达体循环造成的一系列栓塞事件[11]。Mathew等[12]在2014年报道了一例用超声心动图观察到了通过PFO横在左房与右房之间的栓子，是支持反常栓塞的直接证据。

1988年，Lechat等[13]首先报道了PFO与不明原因脑卒中的关联，PFO在不明原因脑卒中患者中的发生率明显高于对照组，后来又有一系列研究得出同样结论。Handke等[14]提出，无论是年轻还是老年患者，不明原因脑卒中患者PFO的发生率都比其他原因所致脑卒中的患者高。然而，一些前瞻性的研究却显示，在普通人群中，PFO并不一定与脑卒中的发生有确定的关联。Di Tullio等[15]对1100名未患有脑卒中的人群进行了长达(11±4.5)年的随访，用经胸超声造影检出合并有PFO的有164例(占14.9%)，结果显示，共111例(占10.1%)出现了脑卒中，其中PFO组15例(占9.2%)，非PFO组96例(占10.3%)，差异无统计学意义，说明普通人群中PFO的存在并不增加脑卒中的发病风险。此外，PFO也与偏头痛、减压病、睡眠呼吸暂停综合征等疾病的发生有关[16]，这些患者中PFO的发生率高于正常人，但是否为这些疾病的直接致病因素，还需要进一步研究来证实。

2.2 PFO的大小的影响 Goel等[17]发现，PFO在有反常栓塞事件发生的患者中的大小大于正常人，在影像学检查上有明确梗塞灶的患者中，更是经常检测到2 mm以上的PFO[18]。但是，也有学者提出相反的观点。Kutty等[19]对216例患者进行研究，其中167例患有不明原因脑卒中(156例患者在CT/磁共振上有明确的梗塞灶)，49例患有短暂性脑缺血发作，TEE显示脑卒中组与短暂性脑缺血发作组及在CT/磁共振上有梗塞灶的患者和无梗塞灶的患者中的平均PFO大小均无统计学差异，因此需要更多的研究来决定PFO大小对脑血管事件的危险分层。

2.3 与PFO合并存在的解剖异常 房间隔瘤[20]是房间隔向左房或右房凸出的囊袋样结构，欧式瓣[6]和Chiari网[21]均为胎儿时期右侧静脉窦的残存部分，与PFO合并存在时相互协同，是增加反常栓塞风险的危险因素，在不明原因脑血管病的发生中起到不可忽视的作用。

3 PFO的治疗

当PFO被认为与脑血管事件的发生有关时，无论是阻断反常栓塞可能的通路还是降低栓子形成的风险都是预防脑血管事件复发的有效方法，临床上一般采用药物治疗和PFO的封堵治疗。

3.1 药物治疗 药物治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗，前者包括阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫，后者包含华法林和其他口服抗凝药，二者的共同副作用是出血。Mohr等[22]的WARSS试验是首个关于抗凝和抗血小板治疗的随机对照研究，选取了2206例患者，采用双盲的方法进行多中心研究，分别随机给予阿司匹林和华法林治疗，结果显示在不考虑PFO存在的情况下，华法林治疗组和阿司匹林治疗组的疗效无统计学上的差异。严重出血事件在两组治疗中也无明显差异，轻度出血事件在华法林治疗组出现的频率更高。近年来出现了一种名为非维生素K拮抗剂的新型口服抗凝药，其预防缺血性脑卒中和系统性栓塞复发的作用不亚于华法林，但出血的风险有所降低[23]。

3.2 PFO封堵治疗 PFO封堵术是在TEE的引导下，经导管将大小合适的封堵器送到原发隔与继发隔之间的缝隙处将其封堵，在1992年首先报道[24]，是一种安全有效、容易实施、手术创伤小的介入治疗方式。药物治疗和PFO的封堵治疗对不明原因脑血管事件复发的预防效果一直备受争议，也是近年来学者们研究的热点。

3.2.1 PFO封堵术与药物治疗的比较 Furlan[25]、Carroll[26]和Meier[27]等做了3个大型随机对照试验，分别称为Closure I试验、RESPECT试验和PC试验，通过随机将不明原因脑卒中患者分为PFO封堵治疗和药物治疗组，对所有患者进行随访，结果显示PFO封堵和药物治疗在预防不明原因脑血管事件的复发效果上并没有统计学上的差异。但近年来的一些meta分析表明，PFO封堵治疗优于药物治疗，在有反常栓塞倾向和使用Amplatzer封堵器进行PFO封堵的患者中尤其明显[28]。一些随访时间长于10年的研究结果也显示PFO封堵术对脑血管事件复发的预防效果要优于药物治疗[29]。

3.2.2 PFO封堵术的安全性 临床实践证实，PFO封堵术是一种安全、有效的治疗方法，其主要并发症为封堵器的移位、血栓形成、房颤和封堵器腐蚀[30]。术后并发症的发生风险可能与封堵器的类型有关，使用StarFLEX封堵器发生血栓、血管并发症和房颤的风险要明显高于Amplatzer封堵器[25,31]。

3.2.3 治疗的选择 在选择用PFO封堵还是药物治疗时，临床医师需要全面考虑，包括精确评估解剖结构上的异常、脑血管事件复发的整体风险、肺动脉栓塞或静脉血栓形成的证据、终身抗血栓治疗和PFO封堵治疗的风险与费用、各种类型封堵器的优缺点、长期随访中证实的PFO封堵术的益处等。

欧洲脑卒中组织的指南[32]指出，当患者有反常栓塞的高危因素(比如房间隔瘤、欧式瓣、Chiari网的存在)或者发生过一次以上脑血管事件时，才建议进行PFO封堵的治疗。在美国心脏协会和美国脑卒中协会共同发布的最新的指南[33]上，没有深静脉血栓的患者不建议进行PFO的封堵治疗，而有深静脉血栓的患者也仅仅只是接受II b或证据等级为C的建议，可以考虑封堵。

4 总结

右心声学造影在右向左分流的检测中具有很高的敏感性和特异性，结合经胸超声对PFO的诊断价值很高。TEE虽一度被认为是诊断PFO的金标准，但由于它是一种半侵入性的检查不能被部分患者接受和耐受，不用于常规筛查。PFO的存在与多种不明原因脑血管事件有关，反常栓塞是其病理生理学基础，但PFO是否为这些疾病的直接致病原因仍不清楚，需要更多的研究来证实。房间隔瘤、欧式瓣、Chiari网与PFO合并存在时能增加反常栓塞的风险。目前预防脑血管病的复发一般采用PFO封堵和药物治疗，后者又包括抗血小板治疗和抗凝治疗。三个经典的随机对照试验并没有证据显示PFO封堵治疗在预防脑血管事件复发的疗效上优于药物治疗，但一些Meta分析和长期随访研究则显示PFO封堵对有反常栓塞倾向的患者疗效更优。PFO封堵和药物治疗尽管安全性高，但都存在并发症。如何权衡两种治疗的优缺点、选择更好的方式来预防脑血管事件的复发需要在以后的研究中进一步完善，更好地指导脑卒中复发的二级预防。

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Echocardiographic evaluation of patent foramen ovale and its treatment research progress

ZHANGJun,DENGYou-bin
(DepartmentofMedicalUltrasound,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

DENGYou-bin

Recent studies show that patent foramen ovale (PFO) is associated with cryptogenic cerebrovascular events. Contrast echocardiography is the prefered method for PFO diagnosis with relatively high sensitivity and specificity. It is disputed whether PFO closure is beneficial in the prevention of recurrent cryptogenic cerebrovascular events. This article is to summarize the research progress of PFO diagnosis and treatment.

Patent foramen ovale； Cryptogenic cerebrovascular events； Contrast echocardiography； Patent foramen ovale closure

邓又斌，男，博士，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会超声分会常务委员，湖北省医师协会超声分会主任委员，湖北省医学会超声学会副主任委员，武汉超声医学工程学会理事长。研究方向:心血管超声诊断。

540.4+5

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1672-6170(2016)05-0039-04

2016-07-15)