心肌致密化不全影像学诊断及基因研究现状

李方方，任卫东，吴 丹，宋 光，何 欢(中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁 沈阳 111000)

心肌致密化不全影像学诊断及基因研究现状

李方方，任卫东，吴 丹，宋 光，何 欢
(中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁 沈阳 111000)

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)是由于心脏胚胎期致密化停滞所导致的心肌疾病，表现为心肌呈现两层结构，分别为增厚的非致密化层与较薄的致密化层，LVNC目前属于少发病，可单独存在也可合并其他心脏缺陷，可家族遗传也可散发，目前已发现很多基因突变位点，但是通过基因筛查发现的患者仍占少数。目前最常用的方法为二维心脏超声，同时，随着心脏磁共振(MRI，Magnetic Resonance Imaging)的发展，MRI也被越来越多地应用到LVNC 的诊断中。LVNC目前尚无根治方法，因此临床仅限于对症治疗。本文主要从病理生理、影像学诊断、基因以及其治疗等方面对LVNC研究进展进行全面的介绍。

左室心肌致密化不全；基因；影像学诊断；治疗

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)由Grant在1926年第一次被提出[1]，它是一种异质性心肌疾病，可合并不同类型的先天性心脏病。LVNC表现为粗大肌小梁和深隐窝，左室心肌明显分为两层:致密层和非致密层[2]，肌小梁间深隐窝与左室相通，并可见持续血流由左室填充进入隐窝中，且隐窝不与心外膜冠脉系统相通[3]。既往研究表明，当非致密与致密心肌比值大于3，并且非致密心肌包含大于等于三个心脏节段时，往往预示着预后不良[4]。心肌致密化不全可表现为孤立左室，孤立右室或双室同时具备，但是孤立左室所占比例相对较大[5，6]。对影像表现和病理结果的分析表明这种疾病的主要特点是左室心尖部呈现较多心肌海绵状异常肌小梁结构[7，8]。美国心脏协会在2006年将LVNC正式划分为独立心肌疾病[9]。2008年欧洲心肌及心包疾病心脏协会将LVNC归为遗传性未分类心肌疾病，认为目前无法界定它是否为独立心肌疾病，或者仅仅是其他类型心肌疾病的一种共同的表现特点[10]。

LVNC可以被分为八类，分别为良性LVNC、LVNC合并心律不齐、扩张型LVNC、肥厚型LVNC、肥厚合并扩张型LVNC、限制性LVNC、右心室或双心室型LVNC及LVNC合并先天性心脏病[11]。LVNC的临床表现有很大的个体差异性和多变性，可以发生在任何年龄，以45 岁以上男性居多，从出现临床症状到确诊的平均时间大约为3.5 年[12]。临床表现从无症状到心力衰竭晚期，可出现致命性心律失常、栓塞事件以及猝死[2，13]。对成人的临床研究表明LVNC患者发生室性快速型心律失常和猝死的危险性很高。在6年的跟踪随访中，有47%的成人(以及75%的有症状的患者)死亡[14～18]。

1 病理生理改变

在胚胎早期，心脏是由疏松、相互编织成网状的肌纤维构成，肌小梁间深隐窝沟通心肌与左室腔。胚胎发育第五到第八周，这些网状结构开始致密化，顺序为由心外膜向心内膜，从心脏基底部向心尖部[2]。与左室致密化程度相比，右室心肌致密化程度相对较低，因此在成熟心脏中经常可以见到右室内较多的肌小梁结构。先天理论推测心肌致密化不全是由于心肌致密化过程被未知机制所阻断，致密化不全的严重程度直接取决于心脏发育发生停滞的阶段。有研究表明，微循环障碍或代谢紊乱可能导致心肌缺血或微梗死，从而导致肌小梁生成过程信号通路应答的增加，进而使心肌肌小梁增加[19]。LVNC的大体表现为左室过多肌小梁和肌小梁间的深隐窝，使其形成类似右室心内膜心肌的形态。组织学可见肌小梁间隐窝与内膜相连但不与冠脉系统相沟通，非致密化部位心肌细胞特征为体积较小，水肿并且有核萎缩。心肌纤维排列疏松，肌小节不完整，肌小节和心肌纤维周围有很多胶原纤维包绕[20]。

2 影像诊断方法

2.1 超声 包括二维超声及超声检查新技术，由于二维超声诊断的局限性，很多新兴的超声检查方法应运而生，在一定程度上弥补了二维超声的局限性，有助于更加全面的评价LVNC。

2.1.1 二维超声 超声因其无创性、操作简便性以及可重复性被认为是诊断LVNC首选方法，目前已被广泛接受并得到应用的超声诊断标准有三种，分别由Chin、Jenni和Stollberger提出，而其中应用最多的是Jenni的标准:①增厚心肌由两层结构组成，分别为很薄的致密化心肌(C)和增厚的非致密化心肌(N)，N/C>2.0；②测量应在胸骨旁短轴切面，收缩末期进行；③彩色多普勒显示左心室与肌小梁间隐窝之间有血流沟通；④不合并其他心脏缺陷[21]。近年有很多学者表示非致密化心肌的厚度或比例也许并不是关键，非致密心肌所在节段及所影响的节段数才是导致LVNC患者心脏功能改变的关键。Punn等通过应用心脏16节段模型对LVNC儿童患者心脏超声图像进行分析，发现左室射血功能与非致密化所影响的节段数成反比，尤其对于年龄为0～3岁，预后不好的小儿患者这种相关性尤其明显[22]。目前对于LVNC仍缺少黄金诊断标准。Stollberger通过对观察者间差异统计研究发现，在对最初诊断为LVNC患者进行再诊断中有11%的患者处于无法确诊的状态，表明目前所应用的超声诊断标准在观察者间认同度上仍存在问题，这可能导致LVNC的过度诊断，从而对患者在心理和治疗方面产生一定影响。Stollberger还提出对于有争议的病例，也许可通过应用超声造影或经食道超声解决[23]。但应用食道超声观察亚洲人左室心尖部图像效果并不如西方人，是否是更优选择还有待观察。

2.1.2 实时三维 实时三维超声能够更清晰显示心内膜边界，从而更好区分非致密与致密心肌界限，从形态上更好的评价LVNC。很多研究表明，实时三维超声与MRI以及CT具有良好的相关性。Caselli等通过实时三维超声对LVNC患者与正常人群进行对比，发现LVNC患者的TLV(trabeculated left ventricular volume)以及TLV%(trabeculated left ventricular volume normallized by left ventricular end-diastolic volume)都明显高于正常人，通过统计学分析初步得出LVNC患者TLV往往大于15.8 ml，TLV%大于12.8%[24]。常规二维超声在评价心功能方面是在假设几何形状的前提下得出，而LVNC患者往往伴随左室心腔的扩大以及形态改变，应用二维超声评价心功能便存在局限性，与二维超声相比，实时三维超声通过多平面扫描，评估立体形态与空间关系，从而能够更加直观准确地评价心脏功能，且具有良好的可重复性。Nemes等应用实时三维超声技术计算LAEF评价左房功能，发现LVNC患者LAEF有一定增加，表明LVNC的左房功能有代偿性的增强[25]。近年，实时三维超声被认为与其他现有检查相比具有更高的空间分辨率。已有很多学者推荐实时三维超声作为诊断和评估LVNC患者的方法[26]。

2.1.3 斑点追踪 斑点追踪被认为是评价心脏功能很好的方法，可以节段性分析左室心肌运动，准确反映出受影响心肌的运动异常表现。尤其近几年新出现的三维斑点追踪，因其无角度依赖性以及高时间分辨力和可重复性，使其与MRI在定量左心室容积変化方面有更高的相关性。同时三维斑点追踪对心脏功能的研究也为评价LVNC患者心脏节段性功能改变提供了可靠依据。研究发现，正常心脏运动为基底段顺钟向，心尖部逆钟向，在很多心脏病中，比如扩张型心肌病，仍保留这种运动方式，而在LVNC中，心脏基底段和心尖段的旋转以及左室扭转都明显减小，并且很多患者的心脏呈现刚体运动，表现为心基底段和心尖段同向运动，同时心脏功能降低[27]。

2.1.4 超声造影 超声心腔造影是另一种超声检查方法，它能更精确的显示心内膜边界和评估室壁运动，从而更精确评价非致密心肌，探测血栓以及有助于多普勒信号的增强，为声窗显示不理想患者的诊断提供了更好的方法。第一代静脉注射左心造影应用包裹法形成气泡从而达到显影效果。随着技术的进步与研究的不断深入，造影剂的性能与安全性得到了很大提高，目前二代造影剂已被很多学者应用到心肌以及心腔结构与功能的研究中，具有代表性的二代造影剂包括Optison、SonoVne等。已有很多文献阐述了心脏造影对LVNC的诊断意义[28，29]。超声造影被认为是二维超声的一个延伸，对于提高诊断的准确性以及评价血流灌注有很大帮助，与MRI相比超声造影费用更低，操作也更加方便，有很大的应用前景。但是对于其安全性，目前仍是讨论的一个热点，对造影剂的选择也是有待解决的问题。

2.2 其他影像检查方法

2.2.1 心脏MRI及MRI心肌延迟显像 MRI近年被越来越多的应用在LVNC的诊断，它可以很好的弥补超声的不足，更加清晰显示非致密与致密心肌两层结构，尤其是在舒张末期更好显示以及精确计算评估非致密化心肌。目前被广泛接受的是Petersen所提出的诊断标准:舒张末期非致密与致密心肌比值大于2.3[30]。但是与超声一样，目前的诊断标准仍存在争议性，Thuny等对16例LVNC患者进行超声以及MRI检查以对比两种检查方法诊断结果的一致性，研究发现，MRI能够更好的显示心肌形态特点[31]。除了对心肌厚度的评价，Grothoff通过对心肌质量的评价来诊断LVNC，并提出了四条诊断标准:①非致密化心肌质量占左室总体质量的25%以上；②非致密质量大于15 g/m2；③至少除心尖段的一个节段非致密/致密心肌≥3∶1；④在心脏第4节段与第6节段非致密与致密心肌比值≥2∶1；符合上述四条则高度怀疑存在LVNC[32]。

钆剂增强MRI延迟显像(LGE)通过对纤维化心肌的标记，从而更好的评价LVNC患者的预后。研究发现，在超过一半的LVNC患者中心肌有LGE的表现，而且其出现及表现程度与疾病临床表现，心电图异常改变以及射血分数降低有关[33]。

2.2.2 CT 近些年，心脏CT也被逐渐应用到LVNC的诊断中，心脏CT的优势在于可以排除冠脉疾病或冠脉异常，定性、定量的评价非致密化心肌，同时CT也可以弥补MRI的局限性，对有除颤器或再同步化患者进行成像[34]。Melendez-Ranmirez研究得出CT诊断LVNC的标准:在至少两个节段以上，非致密与致密心肌比值大于2.2则可诊断LVNC[35]。但是CT相对于MRI和超声辐射剂量高，这对于儿童和需要长期重复跟踪随访的患者有很大的局限性，也限制了CT在LVNC诊断上的应用。

3 心电图

LVNC患者心电图表现多种多样，Steffel等通过对78例超声诊断LVNC的患者进行心电图监测发现近75例患者的心电图存在异常，其中常见的异常表现包括QT间期延长、左室高电压、室内传导阻滞、左束支传导阻滞以及I度房室传导阻滞。在对患者心电图的初期评估中，最常见的症状是心力衰竭，这些患者往往年龄偏高且左室有多于一个节段受LVNC影响。研究还发现存在左室高电压患者很多正存在血栓或有系统栓塞病史，这也为LVNC患者是否存在发生栓塞事件的可能提供参考[36]。LVNC患者心电图改变还可有T波倒置、ST段改变以及心律失常，在LVNC患者中常见室性、室上性心律失常以及心动过缓，其中很多能够威胁生命。Caliskan等的研究随访证实了LVNC患者存在发生室性快速型心律失常从而导致猝死的高风险性[37]。

4 基因筛查

LVNC患者中，至少30%～50%有基因遗传，大部分遗传性LVNC都为X连锁隐形遗传或者常染色体显性遗传，然而也有少部分为常染色体隐形和线粒体遗传[8]。Ichida研究发现在44%的遗传性LVNC患者中，70%为常染色体显性遗传，30%为X连锁遗传[38]。与其他异质性心肌病类似，引起LVNC的基因改变虽然多样，但是却共享一个最终通路。在LVNC中，不仅最终共同通路被扰乱，在大多数案例中，起始通路和发展通路也同样受到影响，通常这些是由于原发性遗传突变而导致蛋白-蛋白连接被扰乱。目前已被证实的与LVNC发生有关的基因异常有很多，Bleyl和其同事首先发现男性和女性LVNC患者X链TAZ存在突变[39]。TAZ编码tafazzin蛋白，对于膜功能十分重要，TAZ的突变最终导致Barth综合征，表现为心肌病变(多为LVNC)，骨骼肌病，周期性中性白细胞减少症，3-甲基戊烯二酸尿酸症以及作为心肌细胞和线粒体关键膜磷脂的心磷脂缺失。而后越来越多的基因突变位点被发现，例如LDB3、ACTC1、SCR1、SCR3、HCN4等[40～42]。2011年，Probest及其同事发现编码肌节蛋白基因突变的重要性[43]，Teekakirikul等也通过对LVNC患者的基因检测，发现在所有基因突变中，编码肌节蛋白的基因突变所占的比例最多[44]。一些染色体异常也与LVNC有关，目前发现的有1p36缺失、22q11.2缺失等[45]。分子机制方面，已有证实很多蛋白和细胞因子最终通过影响NOTCH信号通路从而导致LVNC，例如FKBP1 A、TBX20、NUMB及JARID2等通过对NOTCH1通路的正向或负向调节，最终导致LVNC发生[46～49]。研究发现，BMP10的下调会导致左室壁发育不良以及肌小梁结构的缺失，而BMP10的上调则会导致LVNC的发生，这表明了BMP10对心肌肌小梁调节的重要性。

尽管研究人员已发现很多能够导致LVNC的突变位点以及分子机制，也应用更大的基因嵌板增加基因检测的范围，但是仍然只有很少一部分患者能够通过基因筛查发现。然而对已确诊LVNC患者的家庭成员或亲属进行患者携带的特异突变位点检测仍存在重要意义，是早期发现和诊断以便进行恰当监测和采取药物预防干预的最佳方法[50]。

5 鉴别诊断

LVNC与其他疾病具有很多相似性，且缺乏特异性临床表现，这加大了诊断难度。需要与其鉴别诊断的疾病很多，包括心尖肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常型右室心肌病、高血压性心脏病、心内膜弹力纤维增生症、异常腱索、血栓以及肿瘤。

6 治疗方法

由于并没有一种能够取得十分显著效果的特效治疗方法，因此目前对LVNC的治疗大多仅是针对其三种典型的临床表现:心力衰竭，心律失常和栓塞事件，如对收缩舒张功能有改变的患者应用ACEI类药物，β受体阻滞剂，利尿剂等相应的药物以控制其心功的减退。而针对心律失常，则对符合指南要求的患者进行心脏复律除颤器的植入，亦或进行心脏再同步化治疗[51]。针对栓塞事件，一些学者建议无论患者是否存在血栓都应进行长期预防性的抗凝治疗。但是鉴于窦性心律患者极少发生栓塞及其并发症，目前抗凝药物的应用十分局限[52]。对于终末期患者可以考虑心脏支持设备的应用或者进行心脏移植，已有学者提出将心肌致密化不全作为小儿心脏移植的指征之一[53]。近年，Gan及其同事通过手术成功移除了1例患者非致密化部分的心肌，经过两年的术后随访，患者情况维持良好，术前症状得到了显著改善。虽然目前对该方法仍存在一些争议，但是也为LVNC的外科治疗提供了一种新的角度[54]。

7 展望

目前，我们对LVNC的了解仍十分有限，没有有效的根治办法，因此早期诊断、早期预防或针对已有症状的干预对疾病的治疗和预后十分重要。超声作为首选方法被用于对LVNC进行筛查，而对LVNC现有的超声诊断标准仍存在很多局限性。未来对LVNC的诊断将更多倾向于多种检查方法相结合，评价方向更倾向于对心脏功能的评估。应用二维超声进行初步筛查，对怀疑LVNC的患者应用实时三维超声、超声造影、MRI等检查进行更精确更全面的评估和诊断，应用斑点追踪技术更精确评价左室各节段受累及运动情况，为评价心脏功能提供更好的数据依据。同时，对LVNC基因层面的研究仍将是热点，通过基因与影像学检查相结合，能够更全面精确的诊断LVNC，发现高危人群，进而进行筛查与监督。同时，通过对LVNC遗传学更深入全面的了解能够更准确有效的指导临床治疗。

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Research status of the imaging diagnosis and gene studies of left ventricular noncompaction disease

LIFang-fang,RENWei-dong,WUDan,SONGGuang,HEHuan
(UltrasoundDepartment,ShengjingHospital,ChinaMedicalUniversity,Shenyang111000,China)

RENWei-dong

Left ventricular noncompaction (LVNC) is a kind of disease that arises from the arrest of the process of heart compaction during embryonic period, and is characterized by the presence of a two-layered myocardial structure with the thickening non-compacted layer and the thin compacted layer. LVNC is now considered as a rear form of primary cardiomyopathy, which can be isolate or with other malformation. Both familial and sporadic form can be found, and several responsible genes have been identified, even though only very few patients can be successfully genotyped. Two-dimentional echocardiography is considered as the most common method in screening. At the same time, with the developing of Magnetic Resonance Imaging (MRI), it gets more application in the diagnosis of LVNC. Specific effective therapies have not yet been found for LVNC. Therefore, all the treatments for it nowadays are related to the clinical symptoms. This article will review the pathophysiology, imaging, genes and the treatment of LVNC.

Left ventricular noncompaction； Gene； Imaging diagnosis； Treatment

任卫东，男，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会超声分会常务委员、心脏学组副组长，中国超声医学工程学会超声心动图专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会超声医学专家委员会副主任委员，辽宁省超声医学分析学会主任委员，政协沈阳市第十四届常委，中国民主同盟沈阳市副主委。研究方向：心血管超声。

540.4+5

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1672-6170(2016)05-0029-05

2016-07-08)