小分子靶向药物在子宫内膜癌中的临床研究进展

程子芸，赵建飞，丁艺，丁玲，周怀君

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2.南京大学附属鼓楼医院 妇产科，江苏 南京 210008)



·综 述·

小分子靶向药物在子宫内膜癌中的临床研究进展

程子芸，赵建飞，丁艺，丁玲，周怀君

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009；2.南京大学附属鼓楼医院 妇产科，江苏 南京 210008)

临床针对晚期及复发子宫内膜癌的治疗策略有限，该类患者预后较差。以受体酪氨酸激酶及其通路抑制剂为代表的小分子靶向治疗日益增多，多种药物已进入临床试验，有望成为难治性内膜癌的新选择。本文作者就该方面的研究进展作一综述。

子宫内膜癌；小分子靶向药物；蛋白酪氨酸激酶；临床试验；综述

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，其死亡率主要来自复发及远处转移。然而，临床针对该部分患者的治疗手段有限。自1977年至2014年，子宫内膜癌的5年生存率无明显下降(1977年为88%，2014年为81.5%)[1]。因此，寻找新的治疗策略刻不容缓。

肿瘤的发生与多条信号通路异常活化密切相关，小分子靶向药物作用于肿瘤细胞异常调控的关键分子，同时可减少对正常细胞的毒性，实现高效、特异的“肿瘤杀伤”,已在肺癌、白血病、乳腺癌、肾癌等多类肿瘤中取得了良好的疗效，成为晚期及复发子宫内膜癌治疗的研究热点。根据作用机制将现已完成临床试验的药物分为：(1) 受体酪氨酸激酶抑制剂[包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)]；(2) 酪氨酸激酶信号通路下游分子抑制剂；(3) 血管内皮生长因子活性抑制剂；(4) 血管生成素类抑制剂。本文作者对已完成临床试验的小分子靶向药物作一综述。

1 晚期及复发子宫内膜癌的治疗现状

美国肿瘤综合协作网(NCCN)推荐的子宫内膜癌的主要治疗方法包括手术、放疗、化疗及激素治疗。其中，化疗是手术病理分期较晚(Ⅲ-Ⅳ)、分期较早但存在高危因素、特殊病理类型及初始治疗复发的子宫内膜癌患者的主要治疗手段之一。常用化疗药物以传统细胞毒性药物为主，包括铂类、醇类、蒽环类等。化疗后仍处于进展期患者可考虑贝伐单抗[血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向抑制剂][2]。传统治疗方法对晚期及复发内膜癌患者预后改善作用有限，而贝伐单抗等小分子靶向药物的应用或可成为改善临床不良结局的关键。

2 受体酪氨酸激酶抑制剂

受体酪氨酸为跨膜蛋白，酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂；或酪氨酸类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，影响肿瘤进展。

2.1 西地尼布(cediranib)

口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，同时抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR-1,Ⅱ期临床试验证明其安全性与疗效较好。12.5%的患者治疗后达到部分缓解，6个月内无进展生存率为33.3%，平均生存期为12.5个月，其临床疗效与贝伐单抗相当。除了作用于VEGFR，西地尼布还可靶向抑制PDGFRα/β、FGFR-1，可能在未来临床应用中更具优势，而在贝伐单抗应用中未出现腹泻和疲乏等不良反应也可能与多靶点抑制有关。同时微血管密度高的患者对该药的反应更好，提示微血管密度可作为选择该药推荐人群的指标之一[3-4]。

2.2 布立尼布(brivanib)

口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂布立尼布，可靶向抑制PDGFR-α/β、FGFR1/3、VEGFR1-3。其6个月无进展生存率为30.2%，平均无进展生存期3.3个月，平均总生存期10.7个月，临床使用安全且疗效可观。不同病理类型的肿瘤对该药的反应不同，子宫腺癌及混合性癌应答率分别为31.5%和50%，而浆液性癌仅有10%的应答率。同时，雌激素受体α与平均总生存期呈正相关，由于雌激素可直接作用于酪氨酸激酶信号通路，提示布立尼布可能通过雌激素/VEGF、FGF途径调控肿瘤进程。尽管既往多项研究表明FGFR突变与内膜癌预后相关，但Powell等[5]的研究中患者FGFR的表达情况与对该药的反应无明显关系。

2.3 舒尼替尼(sunitinib)

口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼，可靶向作用于VEGFR1-3、PDGFR。尽管69.7%的患者出现3级以上不良反应(包括疲劳、高血压、手-足综合征、腹泻)，但是这些毒副作用均为可预期并处理的。同时，该药取得了较好的临床疗效，实现部分缓解患者比率为18.1%，另18.1%的患者病情稳定，6个月内无进展生存率为30.3%(其中70%的患者无进展生存期为1年)，平均总生存期为19.4个月。由于放化疗病史对该药疗效无明显影响，其可成为未来理想的二线化疗药物或作为初始治疗的维持治疗[6]。

2.4 厄洛替尼(erlotinib Hcl)

在非小细胞肺癌中EGFR突变与酪氨酸激酶受体抑制剂的临床疗效密切相关，但Oza等[7]并未发现药物反应与患者EGFR表达高低、突变情况或基因扩增相关。12.5%患者实现部分缓解，药物不良反应相对较少，仅1例4级转氨酶升高。进一步对获益人群的筛选(包括酪氨酸激酶信号通路多个分子的检测)成为该药进一步的研究方向。

2.5 拉帕替尼(lapatinib)

拉帕替尼作用于EGFR1-3、HER2。应用该药仅有3.3%的患者达到部分缓解，6个月无进展生存率为10%，疗效欠佳。但是研究者发现1个EGFR新突变位点(外显子18，E690K)仅出现于部分缓解和6个月无进展生存患者中，在其余患者中均未检测到，提示该位点突变的患者可能从该药获得最大获益[8]。

2.6 多韦替尼(dovitinib)

多韦替尼为FGFR1-3、VEGFR1-3、PDGFR-β及c-KIT的抑制剂。细胞及动物实验中均证明该药通过FGFR2突变位点抑制细胞增殖，因此研究者根据是否存在FGFR2突变将受试者分为两组，发现突变组和未突变组18周无进展生存率分别为31.8%和29%，其部分缓解率为4.5%和16.1%，平均总生存期为20.2个月及9.3个月。两组患者不良反应类似，3级以上不良反应主要包括高血压、腹泻、肺栓塞、呕吐及脱水。研究结果提示该药具有较好的研究前景，尤其是FGFR突变的患者可成为最佳给药对象[9]。

2.7 未取得较好临床疗效药物

(1) 吉非替尼(gefitinib)：为VEGFR抑制剂。仅3.4%的患者达到部分缓解，6个月无进展生存患者比例为13.7%。尽管该药安全性较好，但缺乏足够的临床疗效[10]。(2) 尼达尼布(nintedanib)：为口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制PDGFR-α/β、FGFR1/3、VEGFR1-3。9.4%的患者实现部分缓解，6个月无进展生存的占21.9%，可出现严重不良反应(主要为胃肠道反应及肝功能异常)。但是，既往研究表明尼达尼布与紫杉醇联用，对p53突变患者疗效较好，有待进一步随机对照试验证实[11]。

3 酪氨酸激酶信号通路下游分子抑制剂

酪氨酸激酶信号通路在细胞内信号转导中十分重要，主要包括PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号通路，与肿瘤的血管生成、增殖及凋亡密切相关。针对子宫内膜癌的小分子药物多以该通路为靶点。

3.1 mTOR抑制剂

3.1.1 坦西莫司(temsirolimus) Ⅰ期临床试验研究拓扑替康(1 mg·m-2静脉注射d1、8、15)+坦西莫司(25 mg口服d1、8、15、22)，28 d为1个周期，结果显示有盆腔放疗史的患者无法耐受联合用药，且两者联用出现明显的骨髓抑制。因此，联合用药未来的研究方向应集中于无盆腔放疗史的患者[12]。

3.1.2 依维莫司(everolimus) Ⅰ临床试验研究口服拓扑替康(1.5 mg·m-2，1.9 mg·m-2，2.3 mg·m-2逐日增加浓度)1～5 d+依维莫司(5 mg qod，5 mg qd，10 mg qd)，21 d为1个周期。联合用药主要不良反应为骨髓抑制、中性粒细胞减少及血小板减少。推荐今后Ⅱ期临床试验给药剂量为拓扑替康(1.9 mg·m-2d1～5)+依维莫司(5 mg口服qod)[13]。另一Ⅱ期临床试验中该药3个月无进展生存的占36%，5%的患者部分缓解；6个月部分缓解患者增加5%，平均无进展生存期2.8个月，平均总生存期8.1个月。3级以上副作用主要包括贫血(100%)、疲乏(93%)、高胆固醇血症(81%)及淋巴细胞减少症(81%)[14]。

3.1.3 ridaforolimus Ⅱ期临床研究中给予12.5 mg ridaforolimus静脉注射连续5 d，持续14 d，28 d为1个周期。29%的患者可临床获益，部分缓解率为11%，18%患者长期病情稳定，6个月无进展生存的占18%，副作用主要包括腹泻(58%)、口腔溃疡(56%)、贫血(27%)及高血压(11%)，临床上均可良好控制[15]。为了明确该药口服给药的疗效，另一给药方式为40 mg口服连续5 d+停药2 d，28 d为1个周期。入组患者均未在转移部位接受前期化疗，8.8%的患者达到部分缓解，52.9%的患者6个月内病情稳定。该研究表明口服给药同静脉给药均有良好的生物耐受性及疗效，同时PTEN表达含量与药物反应性无关[16]。

3.2 MEK抑制剂

司美替尼(selumetinib)为非ATP竞争性选择性MEK1/2抑制剂。在参与与司美替尼有关试验的52例患者中，仅6%的有药物应答，6个月无进展生存的占21%，尽管该药物的副作用可耐受，但是其疗效较其它靶向药物欠佳[17]。

3.3 PI3K抑制剂

pilaralisib为一种可逆性PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/δ/γ。Ⅱ期临床试验中其6个月无进展生存的占11.9%，4例(6%)患者临床缓解(2例完全缓解，2例部分缓解)，其中3例PTEN基因正常伴PI3KR1突变，1例PTEN蛋白缺失；然而这些分子改变与临床活动并没有直接关系。大于3级不良反应包括皮疹(9%)及腹泻(4.5%)。该药在晚期及复发内膜癌中的疗效有限[18]。

4 血管内皮生长因子活性抑制剂

血管生成在肿瘤的发展中至关重要，与血管生成有关的药物可作为VEGFR类似物，直接与VEGF结合，通过抑制其生物学活性发挥作用，进而抑制肿瘤异常的血管生成。其中贝伐单抗(bevacizumab)是至今唯一NCCN推荐使用的小分子靶向药物。

4.1 贝伐单抗

一种重组人类单克隆IgG1抗体，通过抑制VEGF-A的生物学活性发挥作用。单药Ⅱ期临床研究表明其具有良好的安全性及有效性。静脉15 mg·kg-1、每3周1次，1.9%的患者达到完全缓解，11.5%的患者部分缓解，6个月无进展生存的占40.4%，平均无进展生存期4.2个月，平均总生存期10.5个月。且高VEGF-A表达的患者对贝伐单抗的反应性增强[4]。另一研究中，紫杉醇或卡铂联合贝伐单抗具有良好的生物耐受性和疗效，具体临床应用价值有待正在进行的临床随机对照试验结果[19]。

4.2 阿柏西普(aflibercept)

为可溶性受体型VEGFR，与VEGF-A所有亚型及胎盘生长因子PGF结合，对VEGF亲和力比贝伐单抗高约800倍。Ⅱ期临床试验中6个月无进展生存的占41%，7%的患者实现部分缓解，平均无进展生存期2.9个月，平均总生存期14.6个月。严重的3/4级毒副作用包括心血管(23%)、体质(7%)、出血(2%)、代谢(7%)及疼痛(18%)，因胃穿孔及动脉破裂而各死亡1例。同时，FGFR1表达量与药物反应性相关[20]。

5 血管生成素类抑制剂

血管生成素-1(Ang1)和血管生成素-2(Ang2)可与内皮细胞中表达的Tie2受体产生相互作用，在信号通路中调节血管重塑，独立于VEGF通路。Trebananib是一种肽-Fc融合(或肽体)蛋白，通过抑制血管生成素1/2与Tie2受体的结合，靶定血管生成。尽管其在卵巢癌的研究中表现出令人期待的疗效，能够延长复发卵巢上皮癌患者的无进展生存期，但在内膜癌的临床研究中疗效欠佳，仅3.1%的患者部分缓解，6个月无进展生存的占15.6%，平均无进展生存期1.97个月，总生存期6.6个月[21]。

6 小结与展望

多种小分子靶向药物的安全性及疗效在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中得到了证实，亟待随机对照试验进一步研究。由于该类药物的靶向性，其并非对所有类型子宫内膜癌患者具有相同的疗效。根据药物作用机制不同，对某特定类型(如特异基因突变、特殊病理类型等)患者采取特定药物可获得临床最佳疗效。因此，在未来的治疗策略中分子层面的疾病诊断分类必将成为内膜癌治疗的新趋势。

[1] HOWLADER N,NOONE A M,KRAPCHO M，et al.SEER Cancer statistics review，1975-2010,National Cancer Institute[EB/OL].http://seer.cancer.gov/csr/1975-2010．

[2] 谢玲玲，林仲秋.《2015美国肿瘤综合协作网子宫肿瘤临床实践指南(第2版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2015，31(1):5-9．

[3] BENDER D，SILL M W，LANKES H A，et al.A Phase Ⅱ evaluation of cediranib in the treatment of recurrent or persistent endometrial cancer:an Nrg Oncology/Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecol Oncol，2015，138(3):507-512．

[4] AGHAJANIAN C，SILL M W，DARCY K M，et al.Phase Ⅱ trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group study[J].J Clin Oncol，2011，29(16):2259-2265．

[5] POWELL M A，SILL M W，GOODFELLOW P J，et al.A Phase Ⅱ trial of brivanib in recurrent or persistent endometrial cancer:an Nrg Oncology/Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecol Oncol，2014，135(1):38-43.

[6] CASTONGUAY V，LHEUREUX S，WELCH S，et al.A Phase Ⅱ trial of sunitinib in women with metastatic or recurrent endometrial carcinoma:a study of the Princess Margaret，Chicago and California Consortia[J].Gynecol Oncol，2014，134(2):274-280．

[7] OZA A M，EISENHAUER E A，ELIT L，et al.Phase Ⅱ study of erlotinib in recurrent or metastatic endometrial cancer:ncic ind-148[J].J Clin Oncol，2008，26(26):4319-4325．

[8] LESLIE K K，SILL M W，LANKES H A，et al.Lapatinib and potential prognostic value of Egfr mutations in a Gynecologic Oncology Group Phase Ⅱ Trial of persistent or recurrent endometrial cancer[J].Gynecol Oncol，2012，127(2):345-350．

[9] KONECNY G E，FINKLER N，GARCIA A A，et al.Second-line dovitinib(Tki258)in patients with Fgfr2-mutated or Fgfr2-non-mutated advanced or metastatic endometrial cancer:a Non-Randomised，Open-Label，Two-Group，Two-Stage，Phase 2 Study[J].The Lancet Oncology，2015，16(6):686-694.

[10] LESLIE K K，SILL M W，FISCHER E，et al.A phase Ⅱ evaluation of gefitinib in the treatment of persistent or recurrent endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol，2013，129(3):486-494．

[11] DIZON D S，SILL M W，SCHILDER J M，et al.A Phase Ⅱ evaluation of nintedanib(Bibf-1120)in the treatment of recurrent or persistent endometrial cancer:an Nrg Oncology/Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecol Oncol，2014，135(3):441-445.

[12] TEMKIN S M，YAMADA S D，FLEMING G F，et al.A phase I study of weekly temsirolimus and topotecan in the treatment of advanced and/or recurrent gynecologic malignancies[J].Gynecol Oncol，2010，117(3):473-476.

[13] RAY-COQUARD I，FAVIER L，WEBER B，et al.Everolimus as second-or third-line treatment of advanced endometrial cancer:endorad，a phase Ⅱ trial of Gineco[J].Br J Cancer，2013，108(9):1771-1777．

[14] ACEVEDO-GADEA C，SANTIN A D，HIGGINS S A，et al.Phase I clinical trial of the mammalian target of rapamycin Inhibitor everolimus in combination with oral topotecan for recurrent and advanced endometrial cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24(3):528-533．

[15] COLOMBO N，McMEEKIN D S，SCHWARTZ P E，et al.Ridaforolimus as a single agent in advanced endometrial cancer:results of a single-arm，phase 2 trial[J].Br J Cancer，2013，108(5):1021-1026.

[16] TSOREF D，WELCH S，LAU S，et al.Phase Ⅱ study of oral ridaforolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer[J]Gynecol Oncol，2014，135(2):184-189.

[17] COLEMAN R L，SILL M W，THAKER P H，et al.A phase Ⅱ evaluation of selumetinib(Azd6244，Arry-142886)，a selective Mek-1/2 inhibitor in the treatment of recurrent or persistent endometrial cancer:an Nrg Oncology/Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecol Oncol，2015，138(1):30-35．

[18] MATULONIS U，VERGOTE I，BACKES F，et al.Phase Ⅱ study of the Pi3k inhibitor pilaralisib(Sar245408;Xl147)in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma[J].Gynecol Oncol，2015，136(2):246-253.

[19] SIMPKINS F，DRAKE R，ESCOBAR P F，et al.A phase Ⅱ trial of paclitaxel，carboplatin，and bevacizumab in advanced and recurrent endometrial carcinoma(EMCA)[J].Gynecol Oncol，2015，136(2):240-245．

[20] COLEMAN R L，SILL M W，LANKES H A，et al.A phase Ⅱ evaluation of aflibercept in the treatment of recurrent or persistent endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol，2012，127(3):538-543.

[21] MOORE K N，SILL M W，TENNEY M E，et al.A phase Ⅱ trial of trebananib(AMG 386;IND#111071)，a selective angiopoietin 1/2 neutralizing peptibody，in patients with persistent/recurrent carcinoma of the endometrium:an NRG/Gynecologic Oncology Group trial[J].Gynecol Oncol，2015，138(3):513-518.

2016-03-18

2016-05-09

程子芸(1991-)，女，陕西西安人，在读硕士研究生。E-mail:dumbledorejk@163.com

周怀君 E-mail:zhouhj2007@126.com

程子芸，赵建飞，丁艺，等.小分子靶向药物在子宫内膜癌中的临床研究进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：817-820.

R737.33

A

1671-6264(2016)05-0817-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．039