索拉非尼联合其他化疗药物治疗晚期肝细胞癌的临床研究进展

顾雅雯，刘琳

(东南大学附属中大医院 肿瘤科，江苏 南京 210009)



·综 述·

索拉非尼联合其他化疗药物治疗晚期肝细胞癌的临床研究进展

顾雅雯，刘琳

(东南大学附属中大医院 肿瘤科，江苏 南京 210009)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，其起病隐匿，复发率及转移率高，治疗棘手，预后较差。索拉非尼是第1个被美国食品药品监督管理局批准应用于治疗临床不可切除HCC的多靶点激酶抑制剂，但是其单药疗效有限。近年来，国内外临床学者探索了索拉非尼联合其他化疗药物治疗晚期HCC的可行性，取得了一定进展。本文作者对上述研究进展作一综述。

索拉非尼；化疗；肝细胞癌；临床研究；综述

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，全世界每年新增约63万病例[1]，我国亦是HCC的高发地区，每年新增约50万病例。HCC起病隐匿，多数患者发现时已处于晚期，失去了手术的机会，增加了治疗难度[2]。对失去外科手术、介入机会的中晚期HCC患者，临床上多采取系统化疗，但大部分传统化疗药物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂(cisplatin，DDP)、多柔比星(adriamycin，ADM)等，有效率低下。近年来，EACH研究[3]结果显示，与ADM单药比较，FOLFOX 4方案治疗晚期HCC可以显著延长患者的中位总生存时间(mOS)和无进展疾病生存时间(mPFS)。据此，FOLFOX 4方案是全球第1个被证实可以使晚期HCC患者生存获益的系统化疗方案。然而，HCC细胞普遍存在多药耐药性，同时HCC患者多伴有肝炎、肝硬化等基础肝病，常常因肝功能不全等致药物剂量受限而导致临床化疗疗效欠佳。

索拉非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，抑制肿瘤细胞的增殖；还可通过抑制VEGF和PDGF受体酪氨酸激酶的活性，而抑制内皮细胞的增殖[4]。索拉非尼是由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗晚期HCC的首个分子靶向药物。数个临床研究已证实，索拉非尼可以延长晚期HCC患者的总生存时间，但总体疗效有限。近年来国内外学者开始尝试应用索拉非尼联合其他化疗药物治疗晚期HCC，取得了一定的收获。本文作者针对国内外应用索拉非尼联合化疗药物治疗晚期HCC的临床研究进展作一综述。

1 索拉非尼联合多柔比星

ADM属于蒽环类药物(anthracycline，ANT)，是一种广谱抗肿瘤药，为细胞周期非特异性药物，主要通过与DNA结合而达到阻止DNA复制的目的，干扰RNA转录。ADM曾是晚期HCC的常用化疗药物，但疗效有限，且没有生存获益的证据，同时由于心脏毒性大，临床使用亦受到限制[5]。Abou-Alfa等[6]在一项随机、双盲、多中心Ⅱ期临床研究中，纳入96例晚期HCC患者，ECOG评分为0～2分，Child-Pugh A级，之前未接受过系统治疗。随机分为联合治疗组47例(索拉非尼400 mg，每日2次+ADM 60 mg·m-2，21 d为1个周期)和单药组49例(安慰剂400 mg，每日2次+ADM 60 mg·m-2，21 d为1个周期)。联合治疗组与单药组的中位疾病进展时间(mTTP)分别为6.4个月和2.8个月；mOS分别为13.7个月和6.5个月；mPFS分别为6.0个月和2.7个月。该结果显示索拉非尼联合ADM较ADM单药明显延长晚期HCC患者的mTTP、mOS及mPFS。但是，该研究没有设立索拉非尼单药组，无法证明最终的获益是否完全来源于索拉非尼与ADM的联合。

在此研究基础上，Abou-Alfa等[7]进行了一项索拉非尼联合多柔比星对比索拉非尼单药治疗晚期HCC的Ⅲ期随机对照研究(CALGB 80802研究)，研究共纳入了356例未经系统治疗的、Child-Pugh A级的晚期HCC患者，随机分为联合治疗组180例(索拉非尼400 mg，每日2次+ADM 60 mg·m-2，21 d为1周期)和单药组176例(索拉非尼400 mg，每日2次)，最终联合用药组与单药组的mOS分别为8.9个月和10.5个月；mPFS分别为4.0个月和3.9个月。研究结果显示索拉非尼联合多柔比星治疗晚期HCC患者较索拉非尼单药无明显差异。本次实验失败的原因可能是由于Ⅱ期试验设计的是联合用药与多柔比星单药的比较，而该实验为联合用药与索拉非尼单药比较，虽然设计上更为合理，但用这样的Ⅱ期试验结果指导Ⅲ期试验过于牵强。

2 索拉非尼联合吉西他滨

吉西他滨(gemcitabine，GEM)是新一代的抗代谢类抗肿瘤药物，具有细胞周期特异性。吉西他滨的活性产物为二磷酸盐，它通过抑制核糖核酸还原酶而阻止了DNA合成和修复，终止DNA链的合成，最终导致细胞死亡[8]。Srimuninnimit等[9]报道了一项索拉非尼联合GEM治疗晚期HCC患者的多中心、开放性、单臂Ⅱ期研究，纳入45例患者，给药方案：GEM 1 000 mg·m-2·d-1d1、8、15+索拉非尼400 mg每日2次，连续服用，28 d为1个周期，给药共6个周期。结果显示：患者反应率为4%，mPFS为3.7个月，mOS为11.6个月，mTTP为3.6个月。治疗相关的3/4级不良反应为：血小板减少发生率33%，中性粒细胞减少发生率16%，手足皮肤反应发生率13%。该研究证实索拉非尼与GEM联合用药治疗晚期HCC是有效的，且不良反应可耐受。

3 索拉非尼联合氟尿嘧啶类药物

3.1 索拉非尼联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)

5-Fu属于抗代谢类广谱抗肿瘤药，在体内转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，干扰DNA的合成，最终抑制肿瘤细胞的生长，但是5-Fu有首过代谢的特点，治疗剂量和中毒剂量接近，限制了它的临床应用。5-Fu是晚期HCC的常用化疗药物，但HCC细胞的耐药性导致其疗效不佳。Petrini等[10]在前期临床试验中发现，索拉非尼联合5-Fu治疗HCC具有可行性，在此基础上进行了一项Ⅱ期、单臂临床研究，选用39例无法局部切除、Child-Pugh A～B级、ECOG-PS评分为0～1分、未接受过系统治疗的HCC患者，治疗方案为：索拉非尼400 mg，每日2次，连续服用3周+5-Fu 200 mg·m-2·d-1，连续静脉输注2周，停药1周，21 d为1个周期。结果有1例获得部分缓解(PR)，46.2%获得病变稳定(SD)，其中位时间为16.2个月，mTTP为8个月，mOS为13.7个月。该研究表明索拉非尼联合5-Fu治疗晚期HCC能够取得临床获益、延长患者生存期。

3.2 索拉非尼联合卡培他滨(capecitabine，CAP)

CAP是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服抗肿瘤药物，具有高度选择性和特异性。CAP口服后经胃肠道吸收，进而转化为5-Fu发挥细胞毒作用，抗肿瘤作用增强，毒副作用少。卡培他滨单药治疗晚期HCC的疾病控制率较高，不良反应主要为手足综合征，但晚期HCC患者普遍可以耐受[11]。索拉非尼与CAP均存在皮肤以及消化道的不良反应，在联合使用中不能忽视。隋忠国等[12]进行了一项索拉非尼联合CAP治疗晚期HCC的临床研究，研究对象为无法手术切除、预计生存时间大于3个月的42例晚期HCC患者，随机分为治疗组(索拉非尼200 mg，bid，连续给药+卡培他滨1 500 mg·m-2·d-1，使用14 d，21 d·周期-1)和对照组(卡培他滨1 500 mg·m-2·d-1，使用2周，3周·周期-1)，结果两组mOS分别为10.9个月和7.2个月，mTTP分别为6.8个月和4.3个月。同时，联合用药与单药相比，毒副作用仅药疹、乏力、腹泻稍高，其余不良反应无明显差异。该研究表明，索拉非尼联合CAP治疗晚期HCC安全有效，但该研究的不足之处在于研究例数相对偏少，仍需要更多样本的临床研究进一步证实。

3.3 索拉非尼联合尿嘧啶替加氟

尿嘧啶替加氟是替加氟与尿嘧啶的复方制剂，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用。尿嘧啶替加氟口服吸收好，副作用少，对于消化系统肿瘤患者可以减轻临床症状，延长生存期[13]。Hsu等[14]报道了一项索拉非尼联合尿嘧啶替加氟治疗晚期HCC的Ⅱ期单臂研究，选择了53例Child-Pugh A级的HCC患者，研究方法：索拉非尼200 mg，bid+尿嘧啶替加氟125 mg·m-2，bid。研究结果：53例患者中3例患者获得PR，27例获得SD，mPFS为3.7个月，mOS 7.4个月，最常见的不良反应是手足皮肤反应。该研究为证实了索拉非尼联合尿嘧啶替加氟治疗晚期HCC具有一定疗效。

4 索拉非尼联合表阿霉素+氟尿嘧啶方案(EF方案)

何丽平等[15]进行了一项回顾性研究，将56例原发性肝癌患者随机分为治疗组与对照组，治疗组给予索拉非尼联合EF方案,对照组给予索拉非尼单药。研究结果：两组mPFS分别为9.8个月、5.1个月，mOS分别为13.1个月、9.8个月，治疗组的mPFS及mOS均显著高于对照组。不良反应方面，治疗组患者相对于对照组除了骨髓抑制及恶心、呕吐外，其余无明显统计学差异。该研究表明：对于原发性肝癌的治疗，索拉非尼联合表EF方案较索拉非尼单药更具备优势。

5 索拉非尼联合吉西他滨+奥沙利铂方案(GEMOX方案)

GEM与奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)均为广谱抗癌药物，由于两者抗肿瘤机制相异，毒性反应谱不叠加，临床上已将两药联合(GEMOX方案)用于多种肿瘤的治疗。Liu等[16]进行了一项多中心、开放性单臂研究，该研究纳入49例晚期HCC患者，给予6个周期的索拉非尼联合GEMOX方案，具体方案为：索拉非尼200 mg口服bid连续给药+GEM 1 000 mg·m-2静脉注射d1，L-OHP 85 mg·m-2静脉注射d2，14 d为1个周期。研究结果：患者mTTP为10.3个月，mOS为15.7个月，主要的3/4级不良反应为中性粒细胞减少及血小板减少。研究表明索拉非尼联合GEMOX方案可以延长晚期HCC患者的生存期，且药物毒性可耐受，值得进一步深入研究。

6 结 语

索拉非尼通过作用于Raf-MEK-ERK信号传导通路、VEGFR和PDGFR等靶点发挥抗肿瘤作用。索拉非尼单药治疗晚期HCC的有效性已经被多项大型随机、多中心、Ⅲ期临床试验所证实。针对欧美人的SHARP试验[17]与针对亚洲人的Oriental试验[18]研究结果均表明，索拉非尼相对于安慰剂可以明显提高晚期HCC患者的mTTP和mOS，且毒性可耐受。另外，Ji等[19]将189例Child-Pugh分级为B或C的晚期HCC患者随机分到索拉非尼治疗组和阴性对照组，结果显示出索拉非尼治疗晚期HCC有延长mPFS和mOS的优势。上述研究证实，索拉非尼治疗晚期HCC可以使患者生存获益，且不良反应处于可控制范围内。但是，索拉非尼费用昂贵，有效率不高，因此临床应用有限，如何将索拉非尼与其他药物联用治疗从而提高疗效一直是临床研究的热点。

Adjei等[20]报道了索拉非尼联合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌Ⅰ期临床单臂研究，结果显示mPFS为4.5个月，32例患者中63%获得SD，且不良反应可耐受。McDermott等[21]报道了一项索拉非尼、贝伐珠单抗、西罗莫司3药两两联合治疗晚期肾癌的Ⅱ期临床随机对照研究，结果显示索拉非尼与贝伐珠单抗联合组有效率为30%，mPFS为11.3个月，虽与另外两组差异不明显，但同样证实了联合治疗的疗效且不良反应可以耐受。Ryan等[22]报道了一项索拉非尼联合IFN-α治疗晚期肾细胞癌的Ⅱ期临床单臂研究，有效率为19%，PFS为7个月，且不良反应可耐受。此外，Amaravadi等[23]报道了一项索拉非尼联合替莫唑胺治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床单臂研究，结果显示合并有脑转移患者的有效率为20%，无脑转移者有效率24%，提示索拉非尼联合替莫唑胺治疗晚期恶性黑色素瘤有一定疗效。Welch等[24]报道了索拉非尼联合吉西他滨治疗晚期卵巢癌的Ⅱ期临床单臂研究。研究结果显示有效率为33%，其中1例患者获得PR，mTTP为7.6个月，证实索拉非尼联合吉西他滨治疗晚期卵巢癌有一定疗效，且不良反应可耐受。

索拉非尼联合单个细胞毒药物治疗晚期HCC，细胞毒药物包括ADM、GEM、5-Fu、CAP、尿嘧啶替加氟，研究结果均显示索拉非尼联合单个细胞毒药物具有提高治疗有效率、延长患者生存期的优势。索拉非尼还可联合两种细胞毒药物治疗晚期HCC，包括联合EF方案、GEMOX方案等，亦取得了可喜的结果，提示索拉非尼联合化疗药物治疗晚期HCC可能有协同增效作用，且没有明显毒性反应的叠加，患者耐受良好。然而，上述索拉非尼联合化疗药物治疗晚期HCC的研究尚处于初级阶段，各项研究存在一定缺陷，如样本例数不够，研究终点指标不统一，部分为单臂研究等等，仍需更大量、更高质量的大样本、多中心、随机对照研究加以证实。此外，索拉非尼联合替吉奥等药物的临床研究亦在探索之中，假以时日，相信会有更多高质量研究结果涌现，从而为晚期HCC患者的治疗带来新希望。

[1] 王强凤，史肖华.肝细胞癌的新见解：从实验到临床[J].中国普通外科杂志，2015，24(1)：1-9.

[2] 戴峰，朱西琪.索拉非尼在中晚期肝细胞肝癌治疗中的临床价值[J].东南大学学报：医学版，2016，35(1)：106-108．

[3] QIN S，BAI Y，LIM H Y，et al.Randomized，multicenter，open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol，2013，31(28)：3501-3508．

[4] WILHELM S M，CARTER C，TANG L，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res，2004，64(19)：7099-7109．

[5] SHAABAN S，NEGM A，IBRAHIM E E，et al.Chemotherapeutic agents for the treatment of hepatocellular carcinoma:efficacy and mode of action[J].Oncol Rev，2014，8(1)：246．

[6] ABOU-ALFA G K，JOHNSON P，KNOX J J，et al.Doxorubicin plus sorafenibvsdoxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].JAMA，2010，304(19)：2154-2160．

[7] ABOU-ALFA G K，NIEDZWIESKI D，KNOX J J，et al.Phase III randomized study of sorafenib plus doxorubicin versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)：CALGB 80802(Alliance)[C/OL].http://meetinglibrary.asco.org/content/171166-176.

[8] 孙家跃，左靖，金义光，等.吉西他滨的体内外抗肝癌作用研究[J].中国药房，2015，26(28)：3941-3943．

[9] SRIMUNINNIMIT V，SRIURANPONG V，SUWANVECHO S，et al.Efficacy and safety of sorafenib in combination with gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a multicenter，open-label，single-arm phase II study[J].Asia Pac J Clin Oncol，2014，10(3)：255-260．

[10] PETRINI I，LENCIONI M，RICASOLI M，et al.Phase II trial of sorafenib in combination with 5-fluorouracil infusion in advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer Chemother Pharmacol，2012，69(3)：773-780．

[11] ABDEL-RAHMAN O，ABDEL-WAHAB M，SHAKER M，et al.Sorafenib versus capecitabine in the management of advanced hepatocellular carcinoma[J].Med Oncol，2013，30(3)：655．

[12] 隋忠国，薛宏伟，荆凡波，等.索拉非尼联合卡培他滨治疗肝细胞癌患者的临床研究[J].中国药房，2008，19(11)：848-849．

[13] 陈德义，黄贤俊，陈雨，等.表柔比星、顺铂与优福定联合治疗晚期胃癌[J].肿瘤学杂志，2003，9(1)：28-31．

[14] HSU C H，SHEN Y C，LIN Z Z，et al.Phase II study of combining sorafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2010，53(1)：126-31．

[15] 何丽平，翟凤钰.索拉非尼联合化疗治疗原发性肝癌的临床研究[J].中国医药科学，2013，3(22)：63-64．

[16] LIU Y，YUE H，XU S，et al.First-line gemcitabine and oxaliplatin(GEMOX)plus sorafenib，followed by sorafenib as maintenance therapy，for patients with advanced hepatocellular carcinoma:a preliminary study[J].Int J Clin Oncol，2015，20(5)：952-959．

[17] LLOVET J M，RICCI S，MAZZAFERRO V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359(4)：378-390．

[18] CHENG A L，KANG Y K，CHEN Z，et al.Efficacy and safety of Sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol，2009，10(1)：25-34．

[19] JI Y X，ZHANG Z F，LAN K T，et al.Sorafenib in liver function impaired advanced hepatocellular carcinoma[J].Chin Med Sci J，2014，29(1)：7-14．

[20] ADJEI A，MANDERKAR S，MARK R S，et al.A phase I study of BAY439006 and gefitinib in patients with refrectory or recurrent non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].J Clin Oncol，2005，23:3067．

[21] McDERMOTT D F，MANOLA J，PINS M，et al.The BEST trial(E2804)：a randomized phase II study of VEGF，RAF kinase，and mTOR combination targeted therapy(CTT)with bevacizumab(bev)，sorafenib(sor)，and temsirolimus(tem)in advanced renal cell carcinoma(RCC)[J].J Clin Oncol，2013，31(6)：345．

[22] RYAN C W，GOLDMAN B H，LARA P N Jr，et al.Sorafenib with interferon alfa-2b as first-line treatment of advanced renal carcinoma:a phase II study of the Southwest Oncology Group[J].J Clin Oncol，2007，25(22)：3296-3301．

[23] AMARAVADI R K，SCHUCHTER L M，KRAMER A，et al.Preliminaryresults of a randomized study comparing two schedules of temozolomide in combination with sorafenib in patients with advanced melanoma[J].J Clin Oncol，2006，24(18)：8009．

[24] WELCH S，HIRTE H，SCHILDER R J，et al.Phase II study of sorafenib(BAY 43-9006)in combination with gemcitabine in recurrent epithelial ovarian cancer:a PMH phase II consortium trial[J].J Clin Oncol，2006，24(18)：5084．

2016-03-13

2016-04-26

江苏省科技支撑计划-社会发展资助项目(BE2012766)

顾雅雯(1992-)，女，江苏泰州人，在读硕士研究生。E-mail:1207331852@qq.com

刘琳 E-mail:wenyu811@126.com

顾雅雯，刘琳.索拉非尼联合其他化疗药物治疗晚期肝细胞癌的临床研究进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：793-796.

R735.7

A

1671-6264(2016)05-0793-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．033