替罗非班对急性冠脉综合征合并代谢综合征介入治疗患者的有效性及安全性研究

侯建同，朱伯谦，孔庆玲，鄢高亮，王栋，乔勇，汤成春

(东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)



·论 著·

替罗非班对急性冠脉综合征合并代谢综合征介入治疗患者的有效性及安全性研究

侯建同，朱伯谦，孔庆玲，鄢高亮，王栋，乔勇，汤成春

(东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)

目的:探讨替罗非班对急性冠脉综合征(ACS)合并代谢综合征(MS)介入治疗患者的有效性及安全性。方法：选择2014年12月至2015年5月在东南大学附属中大医院心内科首次接受PCI治疗的ACS合并MS患者150例，根据术中及术后是否应用替罗非班，将患者分为替罗非班组(n=76)和对照组(n=74)。观察两组患者在住院期间以及PCI术后6个月的主要不良心血管事件(MACE)及住院期间出血事件发生率。结果：替罗非班组在住院期间MACE的发生率低于对照组(1.3%vs10.8%，P=0.035)。替罗非班组在住院期间出血事件发生率与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。随访6个月替罗非班组MACE发生率低于对照组(6.6%vs17.6%，P=0.038)。结论：替罗非班可改善ACS合并MS介入治疗患者预后且具有良好安全性。

替罗非班；急性冠脉综合征；代谢综合征；介入治疗

代谢综合征(MS)作为一种高发的代谢紊乱综合征与急性冠脉综合征(ACS)的发生率密切相关。64.96%的ACS患者合并有MS[1]。胡蓉等[2]报道合并MS的冠心病患者介入治疗(PCI)术后主要不良心血管事件(MACE)的发生率明显增加。因此，对ACS合并MS患者的治疗尤其是抗血小板聚集治疗更显重要。替罗非班通过作用于血小板聚集的最后环节，可以显著降低血小板活化率，有效减少血栓形成和继发远端血管阻塞，从而降低血栓事件[3]。目前对合并MS的ACS患者行介入治疗后应用替罗非班的临床数据有限，本研究旨在通过随访以获取替罗非班在临床上应用的有效性及安全性数据，为临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年12月至2015年5月在东南大学附属中大医院心内科首次接受PCI治疗的ACS合并MS患者150例。入选标准：(1) 年龄18～80周岁；(2) 明确诊断为ACS，并拟行PCI治疗；(3) 明确诊断为MS。排除标准(具备以下1项即排除)：(1) 严重心功能不全(NYHA Ⅳ级或心源性休克)、严重瓣膜性心脏病、血流动力学不稳定；(2) 入院时血压达到或超过3级[SBP≥180 mmHg/DBP≥110 mmHg]；(3) 近期出现出血性疾病、脑血管意外、严重外伤及手术史等；(4) 对阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班等抗血小板药物过敏；(5) 近期出现严重的肝肾功能不全和凝血功能障碍。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均取得知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 ACS诊断标准 ACS是一种包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、不稳定型心绞痛(UA)的临床综合征。本组患者诊断标准符合中华医学会2012年急性非ST段抬高型ACS诊断和治疗指南及2010年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[4-5]。

1.2.2 MS诊断标准 MS包括多种代谢紊乱，本组患者诊断标准符合中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[6]。

1.3 方法

入选患者均于我院导管室由介入医师进行手术操作，均采用Seldinger穿刺法，穿刺部位为桡动脉或股动脉，根据冠状动脉造影的具体结果行相关病变血管的PCI术，对术式及手术时间不作限定。根据术中及术后24 h是否持续泵入替罗非班分为替罗非班组(n=76)和对照组(n=74)。对照组患者术前24 h内给予阿司匹林300 mg(术后100 mg每天1次，长期维持)及氯吡格雷300 mg(术后75 mg每天1次，维持至少1年)负荷剂量口服,低分子肝素(4 000 IU每12小时1次)皮下注射。替罗非班组在对照组治疗的基础上加用替罗非班，术中以0.4 μg·kg-1·min-1静脉泵入30 min，随后以0.1 μg·kg-1·min-1持续泵入24 h。

1.4 观察指标

记录患者的基本信息，对所有患者进行术后6个月的随访，随访的方式包括电话回访、门诊复诊、再入院记录，记录患者出院后服药的依从性、住院期间和PCI术后6个月的MACE以及住院期间出血事件发生率。其中MACE包括死亡、再梗死、靶血管血运重建。出血事件包括严重出血、轻微出血、血小板减少。严重出血定义为：内脏活动性出血或者颅脑出血；轻微出血定义为：非活动性消化道出血、血尿、黑便、瘀斑、牙龈出血、鼻出血；血小板减少定义为：PCI术前血小板计数为正常，PCI术后血小板计数<100×109L-1。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。所有的计量资料均采取均数±标准差表示，两组间比较均采用独立样本t检验；所有的计数资料均采用百分率来表示，两组间比较行χ2检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料的比较

替罗非班组76例，男占75%,年龄(68.83±13.09)岁；对照组74例，男占63.5%,年龄(66.69±10.55)岁。两组患者在性别、年龄、吸烟、基础病史、血液学指标、ACS类型、用药情况、病变支数、支架数目等基线资料方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者住院期间发生MACE及出血事件比较

替罗非班组在住院期间发生MACE 1例(1.3%，同时发生再梗死和靶血管血运重建)，死亡0例；对照组在住院期间发生MACE 8例(10.8%)，其中死亡为1例(1.4%)，再梗死为4例(5.4%)，靶血管血运重建为6例(8.1%)，靶血管血运重建6例患者中包含再梗死患者3例。两组发生MACE差异具有统计学意义(P=0.035)。两组患者均未发生严重出血事件，其中替罗非班组发生轻微出血事件为7例(9.2%)，发生血小板减少为1例(1.3%)；对照组发生轻微出血事件为6例(8.1%)，发生血小板减少为1例(1.3%)。两组出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基线资料比较

项 目替罗非班组(n=76)对照组(n=74)P值男性/例57(75%)47(63.5%)0.127年龄/岁68.83±13.0966.69±10.550.273高血压病史/例66(86.8%)57(77%)0.118糖尿病史/例57(75%)61(82.4%)0.267吸烟/例33(43.4%)25(33.8%)0.226住院时间/d9.63±2.139.19±2.40.235BMI/(kg·m-2)25.06±1.2524.83±1.040.225肌酸激酶/(IU·L-1)293.68±723.63127.06±97.210.051c(低密度脂蛋白)/(mmol·L-1)3.09±0.773.03±0.840.644c(高密度脂蛋白)/(mmol·L-1)1.11±0.231.09±0.240.712c(甘油三酯)/(mmol·L-1)2.68±0.742.55±0.760.294c(血肌酐)/(μmol·L-1)104.33±23.1799.3±18.680.146c(空腹血糖)/(mmol·L-1)8.29±2.127.83±1.790.154ρ(肌钙蛋白I)/(μg·L-1)1.98±4.121.34±3.650.319(ACEI/ARB)/例55(72.4%)44(59.5%)0.095β-阻滞剂/例70(92.1%)66(89.2%)0.539钙拮抗剂/例41(53.9%)51(68.9%)0.06他汀类/例72(94.7%)69(93.2%)0.70LVEF/%54.43±8.5655.39±8.840.501病变支数/支2.13±0.752.16±0.760.805置入支架数/个1.37±0.611.3±0.520.442诊断/例 STEMI23(30.3%)18(24.3%) NSTEMI22(28.9%)14(18.9%)0.134 UA31(40.8%)42(56.8%)

2.3 术后6个月两组发生MACE比较

替罗非班组在术后6个月发生MACE 5例(6.6%)，其中死亡为1例(1.3%)，再梗死为2例(2.6%)，靶血管血运重建为4例(2.6%)，靶血管血运重建4例患者中包含2例再梗死患者；对照组在术后6个月发生MACE 13例(17.6%)，其中死亡为2例(2.7%)，再梗死为5例(6.8%)，靶血管血运重建为9例(12.2%)，靶血管血运重建9例患者中包含3例再梗死患者。两组MACE发生率差异具有统计学意义(P=0.038)。

3 讨 论

MS是多种代谢紊乱的统称，主要包括腹型肥胖、高血糖、高血压、血脂紊乱等，这些代谢紊乱是发生心血管病变的病理基础。大部分心血管疾病患者合并一种或多种代谢紊乱。MS可引起或加速冠心病患者动脉粥样硬化的进程，是发生ACS重要的危险因素。研究显示MS与冠心病的严重程度和病死率增加有关，合并有MS的冠心病患者的小血管包括微循环更易发生病变，且更易发生多支冠脉血管出现弥漫性病变[7]，且合并MS的冠心病患者更易出现冠脉多处斑块和冠脉斑块的易损。冠脉斑块的不稳定性进而导致ACS的发生。

ACS是由各种原因导致血管内皮损伤和动脉粥样硬化斑块破裂，进而诱发血小板活化、黏附、聚集，而引起的一组急性临床综合征。在ACS的发生中血小板的活化和聚集是其直接原因。公认的应用阿司匹林及氯吡格雷进行双联抗血小板聚集治疗是治疗ACS的基石。在血小板活化过程中上述两种药物可以分别阻断其中的一条活化途径而发挥作用，但血小板还可通过其他途径进行活化和聚集，对高危ACS患者PCI术后单纯应用阿司匹林、氯吡格雷可能无法有效彻底抑制血小板聚集，进而导致血栓栓塞事件的发生。因此，对合并MS这种高危因素的ACS患者应采取更为积极的抗血小板活化和聚集的治疗措施。在传统的双联抗血小板聚集基础上加用替罗非班这种强效的抗血小板聚集药物治疗高危ACS患者无疑是更好的选择。

替罗非班作为一种GP Ⅱb/Ⅲa受体的非肽类拮抗剂，通过与GP Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻断纤维蛋白原占据该受体，从而阻断血小板之间的交联与聚集。血小板之间的聚集存在最后共同通路，替罗非班可以阻断这一共同通路来发挥抗血小板聚集作用以阻止靶血管部位血栓形成，从而减少PCI术后MACE发生率。替罗非班还可通过改善冠脉内皮细胞功能增加相关心肌组织灌注，进而改善预后[8]，且急诊PCI中替罗非班联合应用抽吸导管也能改善心肌灌注[9]，这也大大增加了替罗非班在高危ACS患者临床上应用的有效性。

本研究结果显示，在ACS的双联抗血小板聚集及抗凝治疗中加用替罗非班能减少住院期间及术后6个月终点事件的发生率。这与Labinaz等[10]的研究结果相似。国外的PRISM-PLUS研究也证实在保守治疗的ACS患者，与安慰剂比较，使用GPI能明显降低主要终点事件(死亡、急性心肌梗死或难治性缺血)发生率[11]。

替罗非班在发挥其强力抗血小板聚集作用的同时也存在不良反应，主要包括出血及血小板减少。本研究两组均没有出现严重出血，替罗非班组轻微出血发生率较对照组高(9.2%vs8.1%)，但差异无统计学意义；两组血小板减少的发生率差异也无统计学意义。这与ON-TIME-2研究[12]结果相似。在合并MS的ACS患者的治疗中替罗非班与阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素联用的出血及血小板减少风险较不加用替罗非班并不增加，说明其在临床上应用是安全的。

综上所述，应用替罗非班治疗合并MS这种高危因素的ACS患者在围介入期是安全有效的，可降低住院期间及术后6个月MACE发生率，而严重及轻微出血、血小板减少的发生率并不会增加。本项研究因受人力和物力的限制而导致样本含量过少，观察终点事件时间相对较短，所以替罗非班在临床上应用的有效性及安全性方面还有待通过大样本试验及增加观察时间来进一步完善。

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Study of tirofiban on efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome and metabolic syndrome after percutaneous coronary intervention

HOU Jian-tong，ZHU Bo-qian，KONG Qing-ling，YAN Gao-liang，WANG Dong，QIAO Yong，TANG Cheng-chun

(DepartmentofCardiology，ZhongdaHospital,SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective： To investigate the tirofiban on efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome(ACS)and metabolic syndrome(MS)after percutaneous coronary intervention.Methods： We selected 150 patients with ACS and MS undergoing PCI for the first time in the cardiology department of Zhongda hospital，between Dec 2014 and May 2015.According to whether or not tirofiban was used，we divided them into the tirofiban group(n=76)and the control group(n=74).The incidence of major adverse cardiovascular events(MACE)and bleeding events were observed in the two groups during hospitalization and 6 months after operation.Results： The incidence of MACE in the tirofiban group was lower than that of the control group during hospitalization(1.3%vs10.8%，P=0.035).The was no statistical difference in the incidence of bleeding events in the two groups during hospitalization(P>0.05).The incidence of MACE in the tirofiban group was lower than that of the control group after 6 months follow-up(6.6%vs17.6%，P=0.038).Conclusion： Tirofiban can improve the prognosis with higher safety in patients with ACS and MS after PCI．

tirofiban; acute coronary syndrome; metabolic syndrome; percutaneous coronary intervention

2016-02-25

2016-04-28

侯建同(1991-)，男，山东临沂人，在读硕士研究生。E-mail：bigbang89757@126.com

汤成春 E-mail：tangchengchun@medmail.com.cn

侯建同，朱伯谦，孔庆玲，等.替罗非班对急性冠脉综合征合并代谢综合征介入治疗患者的有效性及安全性研究[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：759-762.

R543.3; R973

A

1671-6264(2016)05-0759-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．024