恶性胶质瘤术后同期推量调强放疗的疗效及其预后影响因素分析

薛强

(南通大学附属医院 放疗科，江苏 南通 226000)



·论 著·

恶性胶质瘤术后同期推量调强放疗的疗效及其预后影响因素分析

薛强

(南通大学附属医院 放疗科，江苏 南通 226000)

目的:回顾性分析恶性胶质瘤术后行同期推量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy，SIB-IMRT)的疗效及其预后影响因素。方法：2009年4月至2012年4月共94例恶性胶质瘤患者术后接受SIB-IMRT，行CT扫描定位，确定靶体积(GTV、CTV)和重要器官，GTV定义为部分切除或者次全切除后的残留病灶，而CTV则定义为包括术前肿瘤病灶在内的并往外扩2.0 cm边缘的范围。采用同期推量技术，设置处方剂量GTV为60 Gy，每次分割2.4 Gy，CTV为50 Gy，每次分割2 Gy，使用MIMIC系统实施调强放疗。记录放疗期间不良反应，并计算总体生存率。应用COX回归模型进行预后相关因素的多因素分析。结果：本组患者无4级以上急性不良反应，多为1～2级，有2例发生后期放射性脑坏死。患者的1、2和3年总生存率分别为81.1%、57.1%和30.7%，1、2和3年无局部进展生存率分别为65.3%、40.0%、11.8%。多因素分析显示影响总体生存率的独立预后因素包括肿瘤是否位于功能区(P=0.033、0.021)、病理分级(P=0.019、0.016)、肿瘤手术切除程度(P<0.001)。结论：采用术后同期推量调强放疗方法治疗恶性胶质瘤能够获得较为理想的近期临床疗效，而且患者对放疗相关的不良反应尚可耐受。肿瘤是否位于功能区、病理分级、肿瘤手术切除程度是重要的预后因素。

胶质瘤；调强放疗；同期推量；预后

胶质瘤是起源于神经上皮组织来源的肿瘤，世界卫生组织(WHO)将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，并将Ⅲ、Ⅳ级定义为恶性胶质瘤，其占所有胶质瘤的77.5%左右。恶性胶质瘤呈浸润性生长，手术常常难以完整切除，术后复发率高，预后差，5年生存率不足5%[1]，因此以放疗为主的术后综合治疗有助于延长患者生存期。随着医学技术的不断发展，调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)在临床上受到重视。作为新型放射治疗技术，IMRT在头颈部肿瘤中的疗效已被证明优于常规三维适形放疗[2]。同期推量调强放疗技术(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy,SIB-IMRT)在每次的照射剂量上存在一定的差异，使得肿瘤与正常组织之间形成梯度，在后期的放疗过程中对正常组织产生一定的保护性，并使得靶区的生物剂量得到明显的提升，在一定程度上预防肿瘤的复发[3]。以往关于恶性胶质瘤术后行同期推量调强放疗的报道不多，本文作者总结恶性胶质瘤术后同期推量调强放疗的疗效并对其预后行多因素分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年4月至2012年4月在本院接受诊疗的94例恶性胶质瘤术后患者，纳入标准：(1) 临床表现及症状符合胶质瘤特征，且术后病理结果为恶性胶质瘤[按神经系统肿瘤WHO分类(2000年版)定义为Ⅲ～Ⅳ级][4]；(2) 手术方案为肿瘤全切或部分切除术；(3) 既往未接受过放疗和化疗；(4) 术前和术后均有CT或MRI等影像学资料。排除标准：(1) 复发胶质瘤；(2) 手术仅行病灶活检术；(3) 存在明显放疗禁忌证。患者年龄25～72岁，中位年龄53岁；行全切除术56例，次全切除术30例，部分切除术8例。

1.2 放射治疗方法

术后放射治疗与手术之间的间隔时间为14～54 d，其中中位时间为28 d。

1.2.1 定位方法 指导患者取仰卧位，双手平置于躯干两侧，用专业面罩(热塑成型面膜制作)对患者的头部进行固定使其不动，行64排CT(Biograph64西门子公司)增强扫描，扫描范围包括自头顶头皮向下直至颈2下缘水平，扫描层厚3 mm，自上而下进行连续扫描。

1.2.2 治疗计划 将扫描后的CT定位影像学信息导入Corvus逆向调强治疗计划系统(Version 3.0，NOMOS公司)进行图像的重建。根据国际辐射单位与测量委员会第52和69号报告中关于放射治疗靶区的定义并参考患者术前以及术后的MRI(或者CT)等影像学资料。在增强CT的影像上对肿瘤区域进行逐层的勾画以重建肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV；clinical target volume，CTV)以及各个临近的且重要的器官(例如眼球、视神经、视交叉、眼晶体、脑干、脊髓等)。CTV则定义为包括术前肿瘤病灶在内的并且向外2.0 cm的边缘区域(如遇相邻的重要器官可根据实际的间隔距离进行适当的外扩)，GTV确定为次全切除或部分切除后残留的病灶。计划靶区(planning target volume，PTV)则定义为CTV的边缘再往外扩5 mm并将临近的重要器官受照射剂量限值设定为8～40 Gy(其中眼晶体上限设定为8 Gy，脑干为40 Gy)。采用SIB，共计划25次照射，每周5次照射。将CTV的处方剂量设置为50 Gy，每次的分割剂量设置为2 Gy；GTV处方剂量设置为60 Gy，每次的分割剂量设置为2.4 Gy。

1.2.3 调强方案 使用6 MV的X线直线加速器并外挂MIMIC动态多叶调强准直器的治疗系统进行调强。设野旋转弧的等中心点为PTV的中心，设定210°到150°为机架旋转的角度，设定300°为旋转的角度，总共3～5层的旋转弧，等中心点层厚设定为31.3 mm，每5°行束流进行一次调强。

1.3 化疗方法

所有患者均接受了规范的化疗，但根据不同患者的经济条件进行化疗方案的优化。其中54例接受了同步放化疗方案(即在放疗的期间内每日口服替莫唑胺75 mg·m-2，待放疗结束后4周再次予以口服替莫唑胺化疗，第1个疗程每日150 mg·m-2，连续5 d，第2个疗程开始改为每日200 mg·m-2，28 d为1个疗程)，另外40例患者接受序贯放化疗方案(即在放疗期间仅行单独的放疗，待放疗结束后4周予以口服替莫唑胺化疗。第1个疗程每日150 mg·m-2，连续5 d；第2个疗程开始改为每日200 mg·m-2，28 d为1个疗程)。56例全切除患者中37例接受同步放化疗方案，19例接受序贯放化疗方案；30例次全切除患者中21例接受接受同步放化疗方案，9例接受序贯放化疗方案；8例部分切除患者中6例接受同步放化疗方案，2例接受序贯放化疗方案。急性不良反应参照放射肿瘤协作组(RTOG)和欧洲癌症研究治疗中心(EORTC)的放射治疗毒性标准进行评价，共分为1～4级，级别越高，表示患者不良反应越严重[5]。

1.4 随访

放射治疗期间，每周对患者进行1次以上的随访至患者放疗结束，并在其随访结束后以电话与门诊随访结合形式持续为期3年以上的随访。在前3年每间隔3个月对患者进行1次影像学检查，3年后间隔半年进行1次影像学检查。总体生存率以及无疾病进展生存率自放射治疗开始之日计算。

1.5 统计学处理

应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier法计算本组患者的总体生存率，采用log-rank检验行单因素预后分析、COX比例风险模型行多因素预后分析，其中参与分析的因素包括性别、年龄、肿瘤部位、病理分型、放疗前的KPS评分、手术的切除程度、不同化疗方案等。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访

本研究入组患者末次随访时间至2015年4月，随访率100%。其中存活患者中位随访时间为19个月(3～39个月)。

2.2 不良反应

2.2.1 急性不良反应 消化道反应及头痛是放疗过程中最为常见的急性不良反应。消化道反应主要表现为恶心、呕吐及食欲减退，2和3级分别有16例和1例，其余为1级，同步放化疗方案患者2和3级分别有7例和1例，序贯放化疗方案患者2级有9例，差异无统计学意义(P>0.05)，积极对症处理后症状均缓解；头痛中2和3级分别有14例和4例，其余均为1级，其中同步放化疗方案患者2和3级分别有8例和2例，序贯放化疗方案患者2和3级分别有6例和2例，差异无统计学意义(P>0.05)；另外有3例为3级癫痫反应，其中同步放化疗方案患者1例，序贯放化疗方案患者2例，差异无统计学意义(P>0.05)。本组患者中无4级以上的急性不良反应。

2.2.2 后期放疗反应 在患者放疗结束后的第6个月与第9个月，有2例出现脑坏死症状。其中1例在确诊后经过积极有效处理，检查发现病灶消失；而另1例患者最终确诊为放射性脑坏死伴肿瘤进展。其他患者均未出现其他的后期放疗反应。

2.2.3 化疗反应 接受化疗的患者主要不良反应以消化道反应、皮疹、骨髓抑制等为主，其中出现皮疹2例，Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制分别有13和1例。

2.3 放疗效果

本组患者的1、2和3年总生存率分别为81.1%、57.1%和30.7%，1、2和3年无局部进展生存率分别为65.3%、40.0%、11.8%。

2.4 预后因素分析

影响总体生存率和无局部进展生存率的预后因素包括年龄(P=0.038、0.048)、肿瘤是否位于功能区(P=0.018、0.025)、病理分级(P=0.013、0.017)、放疗前KPS评分(P=0.047、0.043)、肿瘤手术切除程度(P=0.008、0.016)。而性别、放疗剂量以及行同期推量调强放疗期间是否同期替莫唑胺化疗对预后无显著影响。采用COX比例风险模型行多因素预后分析结果显示，影响总体生存率和无局部进展生存率的独立预后因素包括肿瘤是否位于功能区(P=0.033、0.021)、病理分级(P=0.019、0.016)、肿瘤手术切除程度(P<0.001)。见表1、2。因此，高级别胶质瘤中位于非功能区、病理分级低以及手术获得全切的患者其行同期推量调强放射治疗后具有更高的总体生存率和无局部进展生存率。

表1 影响恶性胶质瘤患者放疗预后的单因素分析结果

因素n生存率/%1年2年3年χ2值P值无进展生存率/%1年2年3年χ2值P值性别 男5079.358.128.7 女4483.255.933.10.8040.37067.141.213.163.238.710.21.1020.750年龄 ≤40岁3288.268.540.3 >40岁6277.451.225.74.2310.03872.347.615.261.736.110.03.9320.048肿瘤部位 功能区4570.243.325.2 非功能区4991.169.835.85.8310.01853.230.53.576.448.719.45.0240.025病理分级 Ⅲ级5588.276.043.6 Ⅳ级3971.830.512.56.0250.01376.160.015.850.123.16.15.9360.017KPS评分 ≤805777.144.124.5 >803787.377.240.23.9460.04757.631.56.577.153.120.04.0280.043肿瘤切除程度 全切除5690.167.837.4 次全切除3069.738.621.2 部分切除860.830.819.49.4520.00876.150.121.553.929.03.232.510.208.2560.016手术放疗间隔 ≤30d8282.258.231.8 >30d1273.649.623.20.3380.58766.041.412.360.530.48.41.4300.275化疗方案 同步化疗5485.664.335.6 序贯化疗4075.047.424.13.2860.06369.545.315.859.632.86.43.5960.058

表2 影响恶性胶质瘤患者放疗预后的多因素分析结果

变量分组分组值回归系数β标准误P值相对危险度95%可信区间低级别高级别部位功能区/非功能区0/10.9790.4600.0334.5251.0806.560切除程度全切/次全切/部分切除0/1/21.6800.382<0.0015.3672.54011.340病理分级Ⅲ级/Ⅳ级0/11.0780.4600.0192.9391.1937.242

3 讨 论

恶性胶质瘤是临床上常见的难治性中枢神经系统肿瘤，具有原位复发的特点，而且90%以上的患者复发在距原发灶2 cm以内的范围[6]，因此优化局部的放射治疗方案是目前肿瘤综合治疗的焦点。然而在放射治疗的过程中射线在杀灭肿瘤细胞的同时亦不可避免地会照射到正常脑组织，因此在达到治疗目的前提下对正常脑组织尽可能地减少放射性损伤是胶质瘤放射治疗的重要原则之一。本组恶性胶质瘤患者有如下特点：(1) 所有患者病理诊断均明确且诊断标准一致；(2) 所有患者均行肿瘤切除术，无患者行活检术；(3) 均为近期诊治患者，随访密切、资料可靠；(4) 患者术后均按指南推荐行放疗及替莫唑胺化疗等综合治疗，治疗方法统一；(5) 放疗技术均采用同期推量调强放射治疗技术，放疗方案较为统一；(6) 病例数相对充足。

SIB-IMRT通过分次剂量的不同，同时对不同靶区予不同剂量。在肿瘤区及周围组织形成剂量梯度，肿瘤区因分次剂量提高而总剂量得以提高，从而缩短总治疗时间，提高等效生物剂量，减少正常脑组织受量[7]。Panet-Raymond等[8]报道，SIB-IMRT治疗35例Ⅳ级脑胶质瘤，其平均总生存时间为14.4个月，平均无复发生存时间为7.7个月。何少忠等[9]应用SIB-IMRT治疗16例恶性胶质瘤，其总的1年无进展生存期为20%，2年为10%；1年和2年总生存期分别为77%和31%。本组恶性胶质瘤患者的1、2和3年总生存率分别为81.1%、57.1%和30.7%，1、2和3年无局部进展生存率分别为65.3%、40.0%和11.8%。本组患者的总生存期及无进展生存期均高于上述研究，考虑与下列因素可能有关：(1)本组患者中有91.5%的患者行全切或次全切除，放疗前肿瘤负荷较轻；(2)本组患者均接受了替莫唑胺化疗，且半数患者接受替莫唑胺同步放化疗，目前现有指南均认为替莫唑胺同步放化疗可改善恶性胶质瘤患者的预后[10]；(3)本组患者放疗过程中应用了MR1-CT融合以及MRS等新技术，有助于提高放疗定位的精确度；(4)可能存在患者选择方面的统计学偏倚。

本研究结果显示肿瘤是否位于功能区、病理分级高低以及肿瘤手术切除程度与患者预后密切相关。首先肿瘤位于功能区的患者预后明显较差，其原因可能为：(1)该区域肿瘤大多毗邻重要语言、运动功能区，手术难度大，往往难以获得全部切除，且术后并发症多、复发率高；(2)部分肿瘤(如脑干、丘脑等区域)邻近生命中枢，肿瘤一旦进展则会很快危及患者生命，生存期大大缩短。其次肿瘤病理分级与预后相关，这较为符合肿瘤本身的生物学特性，且在既往的多数研究中都获得一致认同[11]。最后手术切除程度与恶性胶质瘤放疗的预后关系方面，国内外的报道还存在分歧，但是大多数报道认为手术切除程度与预后密切相关[12]。本研究结果同样表明手术获得全切的患者经放疗后预后更佳，考虑与以下因素有关：(1)最大程度地切除肿瘤可大大减少局部区域的肿瘤负荷，同时可切除对放射治疗抵抗的肿瘤细胞，可增加放疗敏感性[10]。(2)肿瘤获得较大程度的切除后可大大降低颅内压，提高放化疗的耐受性，减轻临床症状，提高患者生活质量。同时既往的多数研究认为放疗前KPS评分与预后密切相关[13]，然而本研究中单因素分析结果显示放疗前KPS与预后相关，然而多因素分析结果显示放疗前KPS与预后无显著相关性。出现这一现象的原因可能与入选患者选择的统计学偏倚所造成。既往多数研究表明，恶性胶质瘤放疗期间同期行替莫唑胺化疗可增加放疗的作用[14]，然而本研究并未发现同期推量调强放疗期间行同步替莫唑胺化疗影响患者的预后，可能与本研究中行同期放化疗患者中病理Ⅳ级的患者居多有关。

总之，本研究结果初步表明，恶性胶质瘤术后行SIB-IMRT具有较多的临床优势，其近期治疗效果可观，可减轻不良反应对患者机体造成的伤害，极大程度上提高了患者的生存率。多因素分析显示肿瘤是否位于功能区、病理分级高低以及肿瘤手术切除程度是影响患者预后独立因素，但是其与其他放疗技术比较的有效性还须由大宗的随机双盲的临床试验来证实。

[1] 《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组.中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南(2012)[J].中华医学杂志，2013，93(31)：2418-2449．

[2] 高翔.颅脑肿瘤治疗趋势[J].现代实用医学，2012，24(10)：1084-1087．

[3] CHEN A M，FARWELL D G，LUU Q，et al.Intensity-modulated radiothera-PY is associated with improved global quality of life among long-term survivors of head and-neck cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84(1)：170-175．

[4] CHO K H，KIM P I T，LEE S H，et al.Simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy in patients with high-grade gliomas[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(2)：390-397．

[5] 殷蔚伯，谷铣之，陈东福.肿瘤放射治疗学[M].北京:中国协和医科大学出版社，2002:1109-1110．

[6] CAO J Q，FISHER B J，BAUMAN G S，et al.Hypofractionated radiotherapy with or without concurrent temozolomide in elderly patients with glioblastoma multiforme:a review of ten-year single institutional experience[J].J Neurooncol,2012，107(2)：395-405．

[7] 蒋静，房彤，陈怡东,等.影响脑干胶质瘤放射治疗预后的相关因素分析[J].中华神经外科杂志，2013，29(11)：1093-1096.

[8] PANET-RAYMOND V，SOUHAMI L，ROBERGE D，et al.Accelerated hypofractionated intensity-modulated radiotherapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma multiforme:a safety and efficacy analysis[J].Int J Radiat Oncot Biol Phys，2009，73(2)：473-478．

[9] 何少忠，孙新臣，肖震宇,等.高分级脑胶质瘤同步加量调强放射治疗的疗效与剂量分析[J].中国临床研究，2013，26(9)：900-902．

[10] 段伟，刘宁宁，高娜，等.老年食管癌三维适形放疗与调强放疗同步奈达铂化疗疗效观察[J].现代医学，2105，43(2)：187-190．

[11] MCCREA H J,BANDER E D,VENN R A,et al.Sex,age,anatomic location,and extent of resection influence outcomes in children with high-grade glioma[J].Neurosurgery,2015，77(3)：443-452．

[12] LOMBARDI G，PACE A，PASQULETTI F，et al.Predictors of survival and effect of short(40 Gy)or standard-course(60 Gy)irradiation plus concomitant temozolomide in elderly patients with glioblastoma:a multicenter retrospective study of AINO(Italian Association of Neuro-Oncology)[J].Neurosurgery,2015，125(2)：359-367．

[13] 汪洋，盛晓芳，高晶,等.高分级神经胶质瘤112例术后放、化疗疗效及其预后分析[J].肿瘤，2009，29(7)：668-672．

[14] 林清，金冶宁，吴国华，等.恶性脑胶质瘤的化疗以及与放疗的相互作用[J].中国肿瘤临床与康复，2007，14(6)：560-562．

Postoperative efficacy of simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy and prognosis analysis on malignant glioma

XUE Qiang

(DepartmentofRadiation,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226000,China)

Objective： To evaluate the outcome and prognostic factors of simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy(SIB-IMRT)in the treatment of malignant gliomas.Methods: From Apr.2009 to Apr.2012, 94 cases of malignant glioma were treated with SIB-IMRT.All patients fixed with mask and had a CT scan.The target volumes(CTV，CTV)and organs at risk(OAR)were contoured.GTV was identified as residual focus after partial or near total resection，CTV as the preoperation focus with 2.0 cm margin.The doses of prescription were GTV 60 Gy, 2.4 Gy·f-1, CTV 50 Gy, 2.0 Gy·f-1using SIB technique and IMRT was implemented with MIMIC system.The treatment reaction was recorded.The overall survival rate was calculated.The prognostic factors were analyzed by using multivariate COX regression model.Results: The acute treatment toxicity occurred mostly in grade 1 to grade 2 and no adverse reaction was observed in grade 4.Two cases had late radiation induced brain necrosis.The overall 1-, 2-, and 3-year survival rates were 81.1%, 57.1% and 30.7%, and the 1-year, 2-yera, and 3-year local progression free survival rate were 65.3%，40.0% and 11.8%.Multivariate analysis revealed that tumor location, pathological grading and extent of resection were independent prognostic factors.Conclusion: Postoperative SIB-IMRT has a better short-term efficacy in the treatment of malignant glioma and the adverse reaction is tolerable.Tumor location, pathological grading and extent of resection are important prognostic factors．

glioma; intensity-modulated radiotherapy; simultaneous integrated boost; prognosis

2016-03-14

2016-05-10

薛强(1973-)，男，江苏南通人，主治医师，医学硕士。E-mail:61041926@qq.com

薛强.恶性胶质瘤术后同期推量调强放疗的疗效及其预后影响因素分析[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：746-751.

R739.41

A

1671-6264(2016)05-0746-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．021