microRNAs在脓毒症引起的炎症反应中的调控机制

陈婵，李锁北，徐军美，阮溦

(中南大学湘雅二医院 麻醉科/中南大学麻醉研究所，湖南 长沙 410011)



·综 述·

microRNAs在脓毒症引起的炎症反应中的调控机制

陈婵，李锁北，徐军美，阮溦

(中南大学湘雅二医院 麻醉科/中南大学麻醉研究所，湖南 长沙 410011)

近年来脓毒症的发病率及病死率逐渐增高，成为临床上危重患者最常见的并发症及主要死亡原因，为全球各国医疗保健体系中最昂贵支出的病种之一。因此，人们开始越来越关注脓毒症的病理发展机制，以期能够早期诊断并及时治疗脓毒症。脓毒症指的是病原微生物侵入机体后，机体内出现大量的炎症介质释放，并且破坏了机体内抗炎反应与促炎反应的平衡，导致全身各个器官组织出现炎症反应综合征，最终发展为多器官功能衰竭。现阶段并没有切实有效的治疗措施来治疗脓毒症，并且抗炎治疗的效果十分不理想。microRNAs的发现及时补充了在转录后水平对靶基因mRNA进行精确有效的调节，以便为有效防治脓毒症提供一个全新的靶点。因此，本文作者对microRNAs在脓毒症炎症反应过程中的发生机制进行了综述。

microRNAs；脓毒症；炎症反应；机制；综述

脓毒症是由于病原微生物侵入机体所引起的全身炎症反应综合征，是临床上危重患者常见的并发症及主要死亡原因之一，大多数见于严重创伤、烧伤、外科手术患者等。在美国，每年大概有75万人感染脓毒症，病死率由16.6%增长至46.1%[1-2]，是2011年美国医疗保健系统内最昂贵的一项开支。脓毒症的病因种类繁多、影响因素复杂、病情凶险，是患者体内所产生的一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是机体受到感染后释放大量炎症介质，从而引起全身炎症反应不断加剧、持续恶化的结果，最终会发生多器官功能衰竭，其发病机制涉及机体中复杂的炎症级联效应、免疫功能异常、凝血纤溶功能障碍、器官组织损伤、机体对不同病原微生物感染以及病原微生物释放内毒素的异常反应等多个方面。现阶段针对脓毒症并没有切实有效的治疗措施，而且实施的抗炎治疗效果十分不理想。然而，许多研究发现microRNAs能够补充在转录后水平对靶基因mRNA 3′UTR端进行精确而有效的调节，能够展现在细胞内全方位多层次的基因表达调控的网络系统，为人类重要疾病的研究和治疗提供新的技术和思路。因此，进一步探索并认识microRNAs在脓毒症病理生理发展过程中的炎症反应发生机制，具有重要的理论价值和临床意义。现就microRNAs在脓毒症的病理发展过程参与调控炎症反应相关机制的研究作一综述。

1 脓毒症的最新证据

1.1 早期诊断

脓毒症出现在对时间敏感的紧急情况下，因此在脓毒症的早期，做好一系列确实诊断和治疗是严重的脓毒症和脓毒症休克患者恢复最重要的措施；此外，预兆指标可能会帮助改善和分类患者的管理。因此，应更积极地对待有明显生化器官衰竭的患者[3]。由于脓毒症的预兆标志通常是隐蔽的、可变的，在脓毒症发生的最初6 h，对患者进行积极管理是现有最主要的观点，例如通过快速反应指标，可以明显降低院内病死率[4-6]。这些也包括一些院前识别和治疗，例如及时检测乳酸[7-8]。乳酸是检测组织灌注不足的推荐筛选标志，其变化是脓毒症的主要特征[2]。高龄老年人常常处于免疫功能不全的状态，而吸烟、酗酒和低教育的人也常常会增加脓毒症的风险[9]，很多研究同时也明确了肥胖者、长期护理的人和急性肾损伤患者的脓毒症预测值[10-12]，这些和其他研究将会促进脓毒症感染知识的传播，对于脓毒症患者的早期诊断有着重要的证据意义，并能够及时制定有效的治疗策略。由于每个脓毒症患者个体差异的特殊性及细菌培养阴性的高发生率，使得脓毒症的发生十分隐蔽，不能及时诊断，导致病死率急剧增高。在脓毒症起病早期，及时而精确的诊断非常重要，所以在基础实验和(或)临床研究当中，越来越多的生化标志物被当作早期诊断的标志。

1.2 脓毒症生物标志物

随着脓毒症病理发展过程中出现的生物标志物，常常用于判断脓毒症是否存在以及其严重程度，并且能够区分细菌性、病毒性或真菌性感染引起脓毒症的病原体，指导抗生素的使用，评价患者对于治疗的反应及恢复情况，可以预测脓毒症的并发症和器官功能不全的发展，还可以判断患者的预后情况。国内外大量的研究希望能够在脓毒症早期识别高敏感性和特殊性生化标志物，在病理发展过程中常常会涉及到多个促炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)等；其中早期促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等会通过促进机体内大量的氧自由基、缓激肽、组胺等物质的产生，激活补体等来加重机体重要组织器官的损伤，而HMGB1是一类晚期促炎细胞因子，能够破坏炎症反应中促炎细胞因子和抵抗炎症的抗炎细胞因子之间的动态平衡状态，参与晚期脓毒症的病理发展过程。正常人群体内存在的IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)是重要的抗炎细胞因子，脓毒症发生时机体内IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子浓度显著升高，能够有效地抑制脓毒症产生的炎症反应，保持炎症反应和抗炎反应之间的平衡状态；但是，重症脓毒症患者往往由于机体内的炎症细胞不能被有效激活，抗炎因子的产生不足以抵抗炎症反应，机体发生免疫抑制，从而导致脓毒症病情加重[13]。Ⅲ型前原骨胶原氨基端肽原和炎症细胞间的生物标志物(IL-6、E选择素和细胞间黏附分子-1)的大量出现以及血管内皮细胞的激活并且出现细胞凋亡意味着严重脓毒症的产生[14]。在脓毒症众多的生物标志物中，C反应蛋白及降钙素原的应用最广泛，其中C反应蛋白的升高通常预示着机体器官的衰竭和死亡，在体内的变化直接反映患者对脓毒症治疗的反应，但不能准确地诊断脓毒症的发生[15]。IL-12、CD64、CD11b、干扰素诱导蛋白-10、Ⅱ类磷脂酶-2在脓毒症早期诊断中的敏感性和特异性均大于90%，此外一些研究还发现在脓毒症患者机体内存在的一类树状细胞可以作为小儿脓毒症的预后指标[16-17]。但是，这些大量的有希望的生物标志物仅仅是停留在实验研究层面，并没有被用作临床的诊断及治疗预后指标，若这些生物标志物指标能够用于临床，将能够为脓毒症的早期诊断做出巨大贡献，并且能够作为进一步的研究调查脓毒症病理生理的指导措施[18-19]。

1.3 脓毒症的机制

一直以来脓毒症被公认是由于机体受到感染导致的失控性炎症反应，即机体对病原体侵入的过度反应，并且伴有感染的全身炎症反应综合征(SIRS)。革兰阴性菌细胞壁上存在的脂多糖(LPS)是强烈的炎症启动因子，也是细菌的主要致病成分，能够诱导几乎所有的真核细胞生物发生形态、代谢和基因表达的变化。当遭受到细菌侵袭时，机体免疫防御系统会被激活，中性粒细胞会游动、浸润并滞留在器官组织内，中性粒细胞被大量激活并过度释放的氧自由基、蛋白水解酶等炎症介质会导致组织间促炎细胞因子的失控性表达，继而出现严重脓毒症、脓毒性休克或多器官功能障碍等并发症；多项临床试验研究数据表明糖皮质激素、肿瘤坏死因子拮抗剂、抗内毒素抗体、IL-1受体拮抗剂等能够阻断病原体感染后出现的一系列炎症“连锁反应”，由此可以推测脓毒症患者有可能死于机体内失控的炎症反应[20]。在脓毒症炎症反应中，主要参与细胞有中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、淋巴细胞、肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞等。由于肺脏是脓毒症发生时最早出现并且起着至关重要的器官，在观察肺脏炎症反应的过程中，可见肺组织内肺泡巨噬细胞会被激活，释放大量前炎症细胞因子，同时中性粒细胞会大量游动迁移聚集在肺组织内，导致炎症细胞因子过度表达，使大量血管内皮细胞出现凋亡现象，损伤肺泡上皮及内皮细胞完整性，导致肺泡膜的完整性遭到破坏，扩大了肺泡动脉氧梯度和促进间质性肺水肿的发展，导致急性肺损伤。在机体受到炎症刺激后，会释放多种促炎细胞因子和炎症介质，同时会出现各组抗炎细胞因子，机体内环境的稳定常常是由促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡来维持的，若两者间出现失衡状态，则会发生失控性全身炎症反应综合征，这是机体出现脓毒症反应引起急性肺损伤的发病机制中至关重要的环节。脓毒症患者会诱导组织因子的大量表达，能够内源性激活肺凝血机制并且导致肺内出现大量纤维蛋白沉积及炎症反应，肺内激活的凝血酶会加重炎症反应，促进胶原的分泌，从而导致肺间质纤维化。总之，在脓毒症发生时，机体内各种炎症因子及炎症介质如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的大量释放和过度活化，会引起促炎因子、炎症介质与抗炎因子之间的平衡失调，这一系列反应会严重损伤肺组织，促进脓毒症急性肺损伤的发生发展，从而形成全身炎症反应综合征。

2 microRNA的简介

微小RNAs(microRNAs)是广泛存在于真核生物中长度为19～23个核苷酸，在进化过程中高度保守的内源性非编码单链微小RNA，是一类重要的转录后调节基因，在调节细胞的增殖、分化、凋亡等过程中起着至关重要的作用[21-22]。这类单链microRNAs对靶基因的抑制作用主要是通过降解靶基因mRNA或抑制靶基因mRNA 3′端非编码区(3′-UTR)的翻译实现的；还可通过甲基化及靶作用于基因表达所必需的转录因子而间接改变基因的表达，并且能同时结合并调节成百上千的靶基因，因此有学者提出微小RNAs可能调控高达1/3人类基因组中蛋白编码基因的表达[23]。在某些恶性肿瘤中microRNAs表达的总体改变以及在染色体脆性位点上的定位提示它与恶性肿瘤的发生发展及其他重要发病机制相关，并且在调控不同类型细胞的增殖、分化和凋亡等的细胞进程中发挥重要作用；同时，也与非恶性疾病如心血管、内分泌、神经系统和风湿性疾病有关。microRNAs的发现补充了在转录后水平对靶基因mRNA3′UTR的精细调节作用，展现了细胞内全方位多层次的基因表达调控的网络系统，为人类重要疾病的研究和治疗提供新的技术和思路。

2.1 microRNAs的合成过程和作用机制

细胞核内宿主基因内含子或非编码区微小RNAs的基因，是由RNA聚合酶Ⅱ为启动子转录生成初级转录产物(pre-microRNAs)，即长度100～1 000个核苷酸的初级miRNA(pre-miRNA)，pre-microRNAs与编码蛋白质的mRNA同样具有5′帽端和3′多聚腺苷酸尾结构的特征，在一个含有RNA聚合酶Ⅲ结构域的酶Drosha-DGCR8复合体的催化下，剪切成约为70个核苷酸且有茎环结构的microRNAs前体，命名为pre-microRNAs。pre-microRNAs再通过Ran(核内小分子GTP结合蛋白)依赖的核浆转运体exportin5的作用下被转运到胞浆，被另一RNA聚合酶Ⅲ核酸内切酶剪切成长度21～25个核苷酸的miRNA，可以与由多种蛋白(包括argonaute1、argonaute2、Dicer、TRBP、PACT等)构成的RISC(RNA induced silencing complex)整合形成称为基因沉默复合物，从而选择性的识别靶基因，这种方式高效且特异[23]。研究表明大多数microRNAs都具有高度保守性、时序性和组织特异性的特点。microRNAs在发挥调控作用时，可以通过识别靶基因mRNA的3′非翻译区(3′UTR)并与其结合，来调节mRNA翻译过程，microRNAs完全或接近与靶标基因完全互补配对时导致mRNA剪切，从而会引发mRNA的降解，此种方式在植物中多见，然而在动物体内，microRNAs与靶标基因3′UTR端之间不完全互补配对的结合方式，导致mRNA的降解，能够抑制靶基因mRNA的翻译表达，但是往往microRNAs与靶基因3′UTR端可能不止一个结合位点时才能发挥抑制作用；miRNA与靶基因的序列互补取决于miRNA的5′端第2～8个核苷酸序列。此外，microRNAs也可通过直接作用于核糖体蛋白mRNA5′UTR端，从而促进核糖体蛋白的合成[24-25]。

2.2 microRNAs与脓毒症的联系

脓毒症的主要病理生理机制是机体失控性炎症反应和免疫功能障碍，常常涉及到多条细胞内信号转导通路的活化。Toll样受体在机体防御外来病原微生物方面起到很重要的作用，是炎症反应中的经典信号通路，革兰阴性杆菌细胞壁上的脂多糖与其相应受体结合，再与Toll样受体(TLR)结合并传递生物信息，TLR有两条信号途径，即MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径。MyD88依赖途径包括以MyD88、IRAK1与IRAK4结合形成的复合物为开始，机体内氧自由基释放的NF-κB及MAPK的早期相活化为特征。TLR-5、TLR-7和TLR-9直接同MyD88作用，而TLR-2和TLR-4则需要Mal和MyD88的共同作用；MyD88非依赖途径中TLR-3和TLR-4是由TRIF进行MyD88非依赖途径的信号转导，因为TRIF能够与不同信号通路的下游蛋白分子相结合，激活不同的转录因子和转录酶(NF-κB、TRF-3/MAP激酶)，由此可以猜测TRIF是各个不同的信号通路启动的平台，其中TLR-3是直接由TRIF进行信号转导，而TLR-4是经过TRAM连接TRIF进行信号转导的，并能够使IFN-β和IFN诱导相关基因的表达且伴随NF-κB的晚期活化。此外，LPS诱导炎症的另一个机制是Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)途径，JAK家族、STAT家族、细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)家族、iNOS、IL-10等，JAK/STAT途径除了致炎作用外还有负反馈调节炎症反应作用，SOCS为负反馈调节因子，可抑制细胞因子信号转导；这些信号途径共同调控TNF-α、NF-κB、IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ等因子[26]。脓毒症导致的免疫功能障碍常常表现为T细胞反应降低或无反应状态，Th2细胞免疫增强，树突细胞发生凋亡或无能、抗原无法递呈从而不能产生效应因子，体内循环系统中的CD4+细胞和B细胞数量显著减少，体内免疫系统中起到防御作用的中性粒细胞表现为免疫麻痹状态[27]。

国内外学者对microRNAs在脓毒症引起的急性肺损伤中的作用开展了许多研究，大多集中在对炎症反应[28-29]和免疫调控[30]中的探讨，研究发现miRNAs发挥着重要的精细调节作用。miRNAs的相关靶基因作为转录后的调节基因，与脓毒症炎症反应的相关细胞信号传导途径和免疫功能调控密切相关[31]。在LPS诱导的炎症反应的信号途径中，用microRNAs芯片筛选miRNAs的靶基因，其中miR-146a是以激酶IRAK-1和TRAF6为靶点来调节NF-κB，从而实现对TLR4/IL-4信号途径的负性调控，miR-146a不仅参与固有免疫过程，而且参与免疫抑制过程；而miR-155、miR-146、miR-132和miR-125b在LPS诱导单核/巨噬细胞TLR激活的非特异性免疫中起重要调控作用，病原微生物的感染可以诱导miR-155的表达，细菌感染能够增加miR-146表达，TNF和IFN等促炎因子会导致miR-155和miR-146的表达水平增加，miR-155和miR-146在TLR信号途径中起反馈调节作用，通过靶基因可以调节NF-κB、IFN-γ、TNF-α和IL-1等[32-33]。在脓毒症的病理过程中，NF-κB会出现功能失调，而机体内一类重要的防御细胞，中性粒细胞和单核巨噬细胞因处于免疫抑制状态而不能产生上述炎症因子，细胞内miR-146的表达在固有免疫调控和免疫抑制中的重要作用提示它参与了脓毒症的病理发病过程，并且根据其表达水平的变化及与脓毒症之间的相关性，可以将miR-146a作为脓毒症治疗的一个潜在靶点；有研究表明miR-155转基因小鼠相对于正常小鼠在LPS作用下更易形成脓毒症，但发现与固有免疫有密切关系的miR-125b同miR-155有相反的作用，TLR信号激活可减少miR-125b过度表达从而下调TNF[34]；miR-223能够调控在LPS诱导下脾细胞内IFN-γ表达水平的变化，将miR-223敲除的小鼠更容易被内毒素诱导发生肺损伤及其他重要器官组织的损伤；此外miR-181a和miR-150会影响T细胞和B细胞活化来调控机体内的特异性免疫反应，LPS能够下调B细胞内miR-150的表达水平。在脓毒症中，microRNAs不单是固有免疫过程中Toll样受体信号途径中的重要参与者和调控者，并且在机体防御系统中的单核细胞、中性粒细胞和nTreg细胞介导的免疫抑制中也起着重要作用，研究发现的miR-146a_b、miR-132、miR-155和miR-9等均为脓毒症相关治疗的潜在靶点。microRNAs在脓毒症诊断及治疗中具有十分重要的作用，并且以一个全新的视角阐明了microRNAs与脓毒症重要器官损伤间新的调控机制，为有效防治脓毒症提供新靶点[35]。

3 总结及展望

以上研究充分说明microRNAs在脓毒症炎症反应和免疫调控中有着重要的调节作用，阐明了microRNAs在转录后水平对靶基因mRNA3′UTR的调节机制，广泛影响着机体脓毒症产生的各种病理生理进程，揭示了microRNAs在脓毒症发生发展中的重要地位，而且它在疾病诊断、治疗及预后等方面的作用也被相关研究所证实[20，36]。microRNAs可以调控人类30%以上的基因表达[37-38]，与蛋白因子开关式的调节相比较，microRNAs是以定量的方式在数量以及程度上调节靶基因3′UTR的表达水平，只需通过几个碱基互补结合配对便可发挥精确的调控作用[39-40]。现阶段已知的microRNAs与脓毒症之间的调控机制不仅可以更好地理解脓毒症引起各器官损伤的病理过程，也为脓毒症的早期诊断及充分治疗方面提供新靶点。目前microRNAs应用于基因治疗方面才处于起步阶段，但在药物设计及疾病治疗等实际应用中展现了巨大的应用潜力，随着对microRNAs与脓毒症之间研究的深入及诊断方法的标准化，microRNAs将成为疾病无创诊断、治疗和预后的新手段。

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2016-04-25

2016-08-05

国家自然科学基金资助项目(81201448)

陈婵(1988-)，女，湖南湘潭人，住院医师，医学硕士。E-mail:286779564@qq.com

阮溦 E-mail:ruanwei2001@hotmail.com

陈婵，李锁北，徐军美，等.microRNAs在脓毒症引起的炎症反应中的调控机制[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：773-778.

R631

A

1671-6264(2016)05-0773-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．028