替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗治疗胃癌疗效观察

赵运成，刘和平，王桂琦

(1. 河北省魏县中医院，河北 魏县 056800；2. 河北省石家庄市第一医院，河北 石家庄 050011)



替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗治疗胃癌疗效观察

赵运成1，刘和平1，王桂琦2

(1. 河北省魏县中医院，河北 魏县 056800；2. 河北省石家庄市第一医院，河北 石家庄 050011)

[摘要]目的观察替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗对胃癌的疗效和安全性。方法将82例胃癌患者随机分为治疗组和对照组，每组41例。治疗组采取替吉奥胶囊联合奥沙利铂新辅助化疗2个周期，化疗结束后3～4周再进行手术；对照组直接进行手术切除。观察2组根治性切除率、术后并发症的发生率以及术后2年生存率。结果2组均顺利完成手术，治疗组手术根治性切除率为90%，术后并发症发生率为15%，术后2年的生存率为66%；对照组分别为71%，12%，42%。2组均未出现手术死亡的病例。治疗组根治性切除率及术后2年生存率均明显优于对照组(P均<0.05)，2组术后并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在胃癌手术前行替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗，可以使胃癌根治性切除率以及生存率得到明显提高，且不增加并发症的发生率，值得在临床推广。

[关键词]胃癌；替吉奥；奥沙利铂；新辅助化疗

近年来，随着人们生活方式的改变、饮食结构以及饮食习惯都存在着问题，使胃癌患者的数量明显增加。胃癌在我国的发病率较高，早期进行手术，术后5年的生存率可达90%以上。但是由于胃癌的临床症状较为隐匿，大部分患者在就诊时已处于中晚期，单纯手术治疗不能取得较好的疗效。当前在多个学科协作的诊治模式下，术前进行新辅助化疗已越来越受到重视。研究表明，术前进行新辅助化疗可以使胃癌的病理分期有效降低，使手术的切除率得到提高，并且术后复发和转移的发生率明显降低，延长了患者的生存期[1-3]。替吉奥为新一代的口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，该药的主要成分是替加氟和两种生化调节剂(吉美嘧啶和奥替拉西)，该药的优点在于其可将前药与抑制酶结合，可以维持较高的血药浓度，使得抗癌活性得到明显提高，并降低药物毒性，且给药方便[4]。本研究观察了术前采用替吉奥联合奥沙利铂的方案进行新辅助化疗与直接手术治疗胃癌的效果，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2010年10月—2012年7月河北省魏县中医院外一科和石家庄市第一医院住院经胃镜活检证实为胃癌患者82例，入院前未接受过抗肿瘤治疗，无化疗及手术禁忌证；患者TNM分期均为Ⅲ期；Karnofsky(KPS) 评分均≥70分；所有患者预计生存期在3个月以上。将所有患者随机分为2组：治疗组41例，男26例，女15例；年龄33～74岁，平均57岁；低分化腺癌17例，中分化腺癌9例，高分化腺癌8例，黏液腺癌7例。对照组41例，男28例，女13例；年龄32～75岁，平均56岁；低分化腺癌18例，中分化腺癌8例，高分化腺癌9例，黏液腺癌8例。2组性别、年龄、病理类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法治疗组进行新辅助化疗。予替吉奥80 mg/m2，口服，第1—14天；奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注第1天。21 d为1个周期，共治疗2个周期。化疗期间定期监测患者的三大常规以及肝肾功能，必要时给予对症支持治疗。化疗结束3周后，评价化疗效果并进行手术治疗；对照组采用单纯手术治疗。2组患者手术方法相同：肿瘤位于幽门部(L区)时，进行远端胃大部切除、毕Ⅱ式胃肠吻合；肿瘤位于贲门胃底部(U区)时，进行近端胃大部切除、空肠间置术；肿瘤位于胃体部(M区)或U区时，进行全胃切除、食管空肠Roux-en-Y吻合，常规进行D2淋巴结清扫。

1.3疗效评定标准根据世界卫生组织(WHO)疗效评价标准进行评价，肿瘤病灶完全消失即为完全缓解(CR)，肿瘤病灶面积减小50%以上的为部分缓解(PR)，肿瘤病灶面积减少小于50%或增大未超过25%的为稳定(SD)，总有效为CR+PR。

1.4统计学方法采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计数资料以百分率表示，采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗组新辅助化疗效果治疗组患者的化疗反应经对症处理后均耐受，全部完成术前化疗。化疗结束3周后患者病灶均有不同程度减小，根据WHO疗效评价标准进行评价，其中CR 4例，PR 16例，SD 15例，PD 6例，总有效率为49%。

2.22组手术情况2组均顺利完成手术，术中无肉眼癌残留，术后病理证实切缘无癌残留为根治性切除，否则为姑息性切除。治疗组手术根治性切除率为90%(37/41)，对照组根治性切除率为71%(29/41)，2组相比差异有统计学意义(2=4.97，P<0.05)。

2.32组术后并发症发生情况治疗组术后并发症发生率为15%(6/41)，其中切口感染3例，肺部感染1例，胃功能排空障碍2例；对照组术后并发症发生率为12%(5/41)，其中切口感染2例，腹腔感染3例。所有患者未出现严重的术后并发症(吻合口瘘，大出血等)。2组术后并发症的发生率比较差异无统计学意义(2= 0.105，P>0.05)。

2.42组随访结果2组患者平均随访26.3个月。全部患者在1年内的存活率为100%。治疗组2年存活率为66%(27/41)，对照组为42%(17/41)，2组比较差异有统计学意义(2=4.90，P<0.05)。

3讨论

胃癌发病率位居恶性肿瘤的第2位[5]。全球每年新发胃癌100余万，中国占42%，发病率和病死率居恶性肿瘤的前列[6]。手术切除是目前可以根治早期胃癌的方法。由于患者在早期无明显症状，往往出现胃肠道反应时才就诊，此时大部分患者已处于中晚期，失去了最佳治疗时期[7-8]，如果只进行手术切除治疗，癌细胞不能被彻底清除，最终还是会有部分留在患者的体内，给患者的生命造成巨大的威胁。所以，采用何种方法能够彻底清除癌细胞是临床医学广泛关注的问题。近年来，随着新辅助治疗技术的不断完善，晚期胃癌的新辅助化疗也越来越受到重视。新辅助化疗得以在临床上广泛应用具有以下几点依据：①首先是手术的影响。晚期胃癌在手术过程中虽然可将原发肿瘤切除，但是仍会有部分癌细胞残留体内，这样会刺激剩余肿瘤细胞的生长；手术将肿瘤切除后，肿瘤周围的组织解剖结构出现了改变，在术后应用化疗药物，会影响化疗药物在体内的浓度，进而影响治疗效果。②新辅助化疗的效果。新辅助化疗产生的组织病理学反应与患者的预后呈正相关性；新辅助化疗可以降低患者的肿瘤分期，使得患者肿瘤的手术切除率得到明显提高；新辅助化疗可以使得术中肿瘤细胞散播的可能性得到明显降低，从而达到使肿瘤细胞活性降低的目的；新辅助化疗还可消除潜在微转移病灶，增强手术疗效，从而使患者术后转移复发的可能性得到降低；新辅助化疗可以发现一些不宜进行手术治疗的患者，在新辅助化疗过程中这部分患者就可能出现局部、广泛侵润和远处转移，这部分患者即使首先采用手术治疗，在术后短期复发的可能性也较高；在患者手术前应用新辅助化疗，可以观察给药后肿瘤的反应，以确定术后是否应该继续治疗；新辅助化疗有助于杀灭早期亚临床播散的病灶，有可能改善局部胃癌的预后[9-10]。因此，新辅助化疗已成为目前治疗胃癌的临床研究热点。

胃癌的常用的新辅助化疗方案为氟尿嘧啶联合顺铂， 5-氟尿嘧啶进入机体以后转变为5-氟-2’-脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，导致脱氧尿嘧啶核苷酸无法转变为胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的复制，但是由于该药的半衰期较短，因此需要持续的输注才能维持一定的血药浓度[11]。替吉奥作为5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的衍生物，抗癌机制与5-氟尿嘧啶相同，其与5-氟尿嘧啶相比优势在于其可以维持较高的血药浓度，从而使抗癌活性提高，降低化疗带来的不良反应并且给药方便[12]。奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，其对5-氟尿嘧啶及顺铂耐药的肿瘤细胞也具有一定的杀伤作用，其抗癌机制与第1，2代铂类药物相似，不产生与顺铂、卡铂的交叉耐药性，并且与顺铂相比无肾脏毒性，消化道反应较轻，并且无需水化[13]。其作用机制是产生水衍生物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成与复制，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性，但是该药物与顺铂的药代动力学特点不相同，其能够在 15 min 内和所有的DNA 分子完成结合，且结合比较牢固[14]。同时该药具有水溶性高、毒性低的特点，与5-氟尿嘧啶联合应用具有协同作用[15]。因此，在胃癌新辅助化疗中应用替吉奥联合奥沙利铂，二者可以发挥协同作用，可以有效杀死肿瘤细胞。研究表明，二者联合应用在治疗胃肠道肿瘤方面可以取得较好的疗效，并且可以延长患者的生存期，提高患者的生存质量[16]。

本研究治疗组中的患者在术前进行了化疗，在化疗的过程中，大部分患者能够顺利渡过化疗期，但其中由于个别患者体质原因，出现了较为明显的毒副作用，但是经过积极对症处理，患者均可以顺利完成化疗。在术前患者进行了2个周期的化疗，在化疗过程中有些患者血白细胞降低，给予升高白细胞药物治疗，待白细胞水平恢复正常以后再行手术治疗，术后恢复比较顺利。在新辅助化疗的过程中，有4例肿物明显缩小，影像学检查无法对其大小进行测量，但进行病理检查显示仍有可见的癌细胞，说明在胃癌患者手术前进行化疗，可以杀灭癌细胞，但是必须通过手术治疗才可以达到根治。治疗组手术过程中的出血、粘连不是很严重，肿瘤剥离较为容易，而且在化学治疗敏感的患者中肿瘤与正常组织间存在疏松的解剖间隙，大大降低了手术难度，患者均顺利完成手术。对照组患者由于其肿瘤与淋巴结都比较大，因此，在进行手术的过程中难度较高，部分患者在手术过程中无法完成彻底清扫，淋巴结出现部分残留。本研究结果显示，治疗组根治性切除率明显高于对照组，说明术前新辅助化疗可以提高手术切除率。

由于化疗会给患者带来不同程度的毒副作用，从而导致一些患者在化疗过程中的体质出现了不同程度的下降，但是在术前对2组患者在呼吸道和胃肠道可能出现的并发症进行了充分的准备。因此，虽然2组患者术后均出现了不同程度的肺部感染、切口感染等并发症，但是其发病率2组间对比并没有出现明显的差异，说明在术前进行新辅助化疗对术后并发症无明显影响，该方法安全可行。

治疗结束后，对所有患者进行了随访，对于术后患者的生存状况比较，治疗组2年的生存率明显高于对照组，提示新辅助化疗使手术的根治性切除率以及淋巴结清扫更彻底，确切提高了胃癌患者的远期疗效。

综上所述，替吉奥联合奥沙利铂进行新辅助化疗，对胃癌患者安全有效，不仅能够提高患者的根治性切除率以及2年的生存率，而且未增加不良反应发生率，值得临床推广应用。

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[收稿日期]2015-03-26

[中图分类号]R735.2

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)09-0991-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.030