铁超载致动脉粥样硬化的研究进展



铁超载致动脉粥样硬化的研究进展

徐伟伟王晓晶魏晓慧张美微苏亚乐王晔玲

(吉林大学第一医院心血管疾病诊疗中心，吉林长春130021)

关键词〔〕铁超载；血清铁蛋白；氧化应激；脂质代谢异常；动脉粥样硬化

第一作者：徐伟伟(1989-)，女，在读硕士，主要从事年龄相关的心血管疾病与冠心病的介入治疗。

铁缺乏时会导致缺铁性贫血、血小板聚集等。然而，不适当的补铁，会引起机体铁的分布和代谢异常，引起铁超载。机体铁超载时同样会影响组织器官正常功能〔1〕。铁超载是指机体内铁含量过高。血清铁蛋白是人体内与铁结合的蛋白，其可以反映细胞内铁的多少。目前，铁的代谢水平已成为衡量人体健康状况的重要标志。为明确铁超载致动脉粥样硬化(AS)可能机制，指导临床规范用药，本文就铁超载与AS关系作一综述。

1铁超载与AS有关

早在 1981年，Sullivan〔2〕提出的“铁超载假说”，就已经明确指出铁超载与心血管疾病的关系。在粥样斑块早期形成阶段，血管内皮细胞和巨噬细胞内可见到铁沉积，随后斑块病变进展，血管平滑肌细胞也可见到明显铁沉积现象。AS斑块中氧化还原型铁的出现及斑块中重链和轻链蛋白的高水平表达间接证明了铁超载假说-铁超载与AS有关〔3〕。流行病学证据显示，铁是AS进展的一个重要危险因素〔4〕。

正常情况下铁与转铁蛋白结合(Tf)，然而，在慢性铁超载疾病，如镰刀型细胞贫血、地中海贫血以及大输血时，非转铁蛋白结合铁(NTBI)可能出现〔5〕。研究证明，NTBI更容易促使内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞在斑块内聚集，促进AS产生〔6〕。

2铁超载致AS机制探索

铁超载可通过不同的机制导致AS的发生〔7〕。

2.1铁超载与氧化应激氧化应激是指机体受各种内外环境有害刺激时，机体或细胞内氧自由基的产生与清除失衡，细胞内活性氧(ROS)生成速度大于清除速度，致使ROS在体内大量蓄积并导致组织和细胞损伤的过程〔8〕。其结果是对核酸、蛋白质和脂质产生损伤，破坏细胞的正常功能，参与癌症等多种疾病的发生。证据显示氧化应激为AS形成重要的非传统危险因素之一〔9〕。铁，作为催化剂，可以参与机体ROS的产生。 Fe2+具有潜在的细胞毒性,可通过Fenton反应(H2O2+Fe2+→Fe3++HO-+ HO·)产生大量的氧自由基，HO·是最活泼的氧自由基，过多的ROS可导致细胞损伤或死亡、心肌脂质过氧化、体内重要酶活性受损、线粒体呼吸链的氧化还原状态异常等，最终在诱导心血管疾病及AS中起重要作用。

人类AS斑块中存在的氧化还原型铁，在人体铁蛋白增多时(即铁超载)，可通过氧化还原反应促进氧自由基产生，并导致脂质过氧化，这进一步证明铁超载可能是介导AS斑块中进行性氧化应激损伤的主要机制〔3〕。目前的研究表明,铁也可以直接与人类血小板相互作用,从而存进血小板的活化、聚集，这些作用伴随着HO·形成，并涉及蛋白激酶C(PKC)活性改变〔10〕。

2.2 铁超载可能与脂质代谢异常相关铁超载可能与某些疾病如代谢综合征、糖尿病、肥胖等疾病的发生相关〔11～13〕。而上面所有的疾病均与脂代谢紊乱有关，然而，直到现在，没有文章能明确指出铁超载与脂质代谢紊乱直接相关。在最初的一项研究表明：色素沉重症(HH)与高甘油三酯血症发病有关〔14〕，周期性的放血疗法对治疗HH有效，验证这一结论可能性〔15〕。研究显示，过多的铁可能主要是通过调控脂质代谢过程中多种关键酶的活性来调节血清中甘油三酯及胆固醇平衡〔16〕。研究证明，铁与斑块中胆固醇储积有关〔17〕。

2.3 铁超载与脂质过氧化这个过程深受血浆脂蛋白、遗传以及动脉血管中血流动力学的影响，血管内皮细胞以及免疫细胞均参与其中〔18～20〕。铁蛋白，作为催化剂，参与活性氧的产生，从而导致脂质过氧化，并且在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的形成中起重要作用〔21〕，ox-LDL可以促进脂质在血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的沉积，阻止巨噬细胞离开动脉壁，最终导致AS斑块产生，并促进病变不断向前进展。

3体内存在的抗AS机制

氧化应激是促进AS发生的一种复杂的病理过程，其作用贯穿AS病变发生、发展的全过程。人体内主要存着天然的抗氧化屏障：一类是超氧化物歧化酶(SOD)为代表的酶促防御系统；另一类是以维生素C为带代表的非酶促防御系统。这些细胞内存在的天然抗氧化成分，可以清除体内超氧化物,保护LDL免受氧化作用，而循环中已经形成的ox-LDL，可以通过肝细胞表面的SR-AI被清。此外，血管内皮本身也具有强大的抗氧化作用。

铁超载与AS相关，祛铁治疗对疾病治疗有效。铁调素或者称肝脏抗菌多肽被认为是体内铁平衡主要的调解因子，其发挥作用机制主要是通过与细胞表明的膜转运蛋白结合，从而抑制铁的转出，并促进其凋亡〔22〕。人体内存在的血红加氧合酶(HO)-1在AS中起保护作用〔23〕。它可以将亚铁血红素分解成等量的胆绿素、CO以及自由铁，而胆绿素可被胆绿素还原酶还原成胆红素，胆红素、CO以及其他的两个亚铁血红素的分解产物均有直接的抗感染及抗氧化作用。最近研究表明，HO-1主要是通过抑制巨噬细胞内胆固醇聚集发挥抗AS作用〔24〕。

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〔2015-03-16修回〕

(编辑袁左鸣)

通讯作者：王晔玲(1973-)，女，教授，硕士生导师，主要从事年龄相关的心血管疾病与冠心病的介入治疗。

基金项目：教育部高等学校博士学科点专项科研基金资助课题(No.20120061120090) ；教育部留学回国人员科研启动基金资助课题〔教外司留(2013)1792〕

中图分类号〔〕R541〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2016)01-0238-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.108