心力衰竭药物治疗的新进展

张健,王运红



心力衰竭药物治疗的新进展

张健,王运红

摘要随着对心力衰竭病理和病理生理机制的深入认识， 射血分数降低心力衰竭的药物治疗取得了长足的进步，治疗重点由改善血液动力学异常，转变为纠正神经体液机制的异常激活，延缓和逆转心室重构的策略。然而，针对射血分数正常的心力衰竭目前尚未获得有效治疗药物的充分证据。近几年，一些临床研究取得了良好的结果。以下就心力衰竭指南和治疗心力衰竭相关药物的进展做一述评。

关键词评论；心力衰竭；药物疗法

心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病发展的严重阶段，致死、致残率高，医疗花费高，也是65岁以上患者住院的最常见原因，目前患病率及住院率不断上升，已成为全球重大的公共卫生问题之一。

根据左心室射血分数（LVEF）的不同，心衰可分为LVEF降低心衰（HFrEF）和LVEF保留的心衰（HFpEF）。随着对心衰病理生理机制的深入认识， HFrEF的药物治疗已经取得了显著进步，治疗重点为纠正神经体液机制的异常激活，延缓和逆转心室重构，以期不仅取得纠正血液动力学改善症状的效果，同时取得改善生物学预后的目的。然而，对HFrEF仍未获得有充分证据的有效治疗药物。

1　药物治疗方法新进展

2014年中国心衰诊断和治疗指南：（1）对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)/β受体阻滞剂的使用原则做了修订，提出了“尽早使用”和“尽早联合使用”的理念。即①若患者原来正在服用这两种药，即便当时有心衰加重失代偿情况，如果没有血压过低和心率过慢等禁忌证，可以继续使用；②如果过去没有使用，而且没有以上禁忌证，可以和利尿剂同时合用，而不必等到“干体重”后再加用。③将醛固酮受体拮抗剂的适用范畴扩大到了纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ级以上，且有症状的心衰。④将“金三角”（联用β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂）推荐为慢性HFrEF药物治疗的基本方案[1]。（2）提出了药物治疗路径图，为药物治疗提供了一个清晰可行、循序渐进的治疗方法[1]。（3） 对中药在心衰中的治疗作用也提出了相关的建议，部分中药在以替代终点为目标的研究中也取得了良好的效果。（4）对于改善心肌代谢的药物也做了部分肯定的描述。（5）在心衰起搏治疗的程序上也做了一些规定，对于一个未经过标准治疗和管理的心衰患者，尽管已经符合心脏再同步化治疗及埋藏式心脏自动除颤器（CRT/D）电生理标准，应该先经过3～6个月的规范药物治疗，之后根据对药物治疗的反应，进一步评估后再开始起搏治疗[1]。

2　HFrEF的新的治疗药物

近期几个治疗HFrEF的新药临床研究取得了振奋人心的结果。以下对此进行简要介绍。

2.1血管加压素V2受体拮抗剂

口服新药血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦通过拮抗血管加压素，抑制肾脏集合管对水的重吸收。适用于存在液体潴留且对传统利尿剂效果不佳和（或）合并低钠血症的心衰患者。特点是排除体内自由水为主，而不增加钠的排出。相关临床试验显示托伐普坦治疗心衰具有较好的安全性和有效性。与袢利尿剂合用有协同作用，而发生高钠血症的概率很低，同时不恶化肾功能。EVEREST研究显示长期使用托伐普坦改善心衰患者的低钠血症，能更好的控制容量和改善症状，但未能降低心衰患者的病死率，亚组分析显示可降低低钠血症组180天死亡率[2]。

2.2双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂

双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂是目前治疗心衰最具前景的药物。该药在体内分解为缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂Sacubitril，缬沙坦作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），减少心肌纤维化和重构；同时，脑啡肽酶抑制剂Sacubitril则降解为具有活性的LBQ657，通过抑制脑啡肽酶，减少脑钠肽等血管活性物质的降解，提高其血浆水平，达到扩张血管、排钠利尿的作用，还能在一定程度上保护肾功能。

PARADIGM-HF试验[3]结果显示，接受LCZ696治疗组主要复合终点事件（心血管死亡率或心衰住院率）减少了20%。该试验事先计划的亚组分析进一步探索了LCZ696防止心衰患者发生非致死性临床恶化的作用，结果显示LCZ696组患者因心衰恶化需要强化药物治疗和急诊入院的比例均少于依那普利组，此外LCZ696还降低了因心衰恶化住院率，减少了心衰患者对重症监护、静脉正性肌力药、左心室辅助装置或心脏移植的需求。LCZ696毫无疑问给慢性HFrEF的治疗模式带来了突破性的改变，有望成为其标准治疗的组成部分，其远期疗效或不良反应也需要在今后的应用中密切关注。

2.3伊伐布雷定

伊伐布雷定选择性抑制心脏窦房结起搏(f)电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而降低心率。自从SHIFT试验[4]第1次证实降低心率可以改善心衰患者的预后，降低心衰患者基础心率成为研究的热点领域。SHIFT试验的一项事后分析证实，严重心衰患者使用伊伐布雷定降低心率是安全、有效的，可显著改善患者的临床结局。我国2014心衰诊疗指南指出，伊伐布雷定适用于接受“金三角”治疗，患者不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂已达到推荐剂量/最大耐受剂量，心率≥70次/min，并持续有症状的HFrEF的患者。

2.4非甾体盐皮质激素受体拮抗剂

Finerenone（BAY 94-8862）是新一代口服、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，能够选择性阻断醛固酮介导的盐皮质激素受体过度激活，主要分布在肾脏和心脏。ARTS研究显示在慢性HFrEF合并肾功能不全患者中，Finerenone 和螺内酯均能有效降低N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平，但Finerenone 与螺内酯相比，导致高钾血症和肾功能恶化的风险更低[5]。ARTS-HF拟入选1 060例HFrEF合并2型糖尿病和（或）慢性肾脏疾病的患者，探讨Finerenone与依普利酮相比，是否能降低90天NT-proBNP水平，可能为Finerenone治疗HFrEF患者，尤其是合并肾脏疾病时提供循证证据。

2.5重组人纽兰格林-1 （rhNRG-1）

纽兰格林由内皮细胞产生，通过ErbB2受体发挥心脏保护作用，是潜在的心衰治疗靶点。rhNRG-1Ⅱ期临床试验，入选了44例慢性稳定性HFrEF患者（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级），所有患者均接受心衰标准药物治疗，结果显示与安慰剂相比，rhNRG-1连续治疗10天后可提高心衰患者LVEF，并降低左心室内径，提示rhNRG-1有逆转心肌重构的作用[6]。

2.6直接肾素抑制剂

直接肾素抑制剂的代表药物为阿利吉仑，直接阻断肾素活性，避免了传统RAAS阻滞剂可能诱发的肾素活性增高。ASTRONAUT研究显示[7]，HFrEF住院患者稳定后，在标准治疗的基础上长期加用阿利吉仑，并不能够减少心血管病死率或出院6个月或12个月后的心衰再住院率，还会增加肾功能衰竭、高血钾等不良事件的风险，伴糖尿病的心衰患者使用该药还会导致出院后临床结局恶化。去年刚完成入组的ATMOSPHERE 研究入选了7 063例慢性稳定性HFrEF患者，拟探索在标准治疗基础上，阿利吉仑单药或与依那普利联合用药是否能改善心血管死亡或心衰住院终点事件，目前研究结果尚未公布。

3　HFpEF的药物治疗

HFpEF病理生理机制和HFrEF不同，目前主要采取针对症状、并存疾病及危险因素的综合性治疗，同时也在积极探索能够改善预后的药物。

3.1改善舒张功能不全的药物

心脏舒张功能不全是HFpEF的主要特征，磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5）通过升高环鸟苷酸水平而降低心肌组织僵硬度。目前尚无充足的证据支持使用PDE-5治疗HFpEF，RELAX研究入选了216例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF≥50%的HFpEF患者，在标准药物治疗的基础上，治疗24周后与西地那非安慰剂相比，未能改善氧耗量峰值、6分钟步行距离和临床状态评分。研究口服可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的SOCRATES 试验正在进行，或许能够为治疗HFpEF提供新的思路。

舒张期胞质内Ca2+水平的升高也是HFpEF可能的病理生理机制之一。雷诺嗪抑制晚Na+电流升高，降低舒张期胞内Ca2+水平，此外还能减少心肌需氧量，从而改善心肌舒张功能。RALI-DHF研究比较了雷诺嗪与安慰剂治疗HFpEF患者的作用，结果显示雷诺嗪能够显著降低左心室舒张末期压力与肺毛细血管楔压，不过尚缺乏改善临床硬终点事件的研究。

3.2RAAS阻滞剂

激活的RAAS可导致心肌纤维化，使心肌僵硬度增加，因而阻断激活的RAAS成为治疗HFpEF的主要靶点。PEP-CHF、CHARM-preserved和I-Preserve等研究，评价了ACEI或ARB在治疗HFpEF中的地位，发现ACEI或ARB并不能够改善HFpEF的预后以及病死率，因而尚无证据支持常规使用ACEI/ARB治疗HFpEF。

部分小型研究发现使用醛固酮受体拮抗剂治疗HFpEF患者能够改善其舒张功能[8]。Aldo-DHF研究结果显示螺内酯组患者LVEF提高，左心室舒张末期容积、左心室容积指数和NT-proBNP水平都显著降低，提示螺内酯能够改善HFpEF患者心功能、逆转心室重构。最近的TOPCAT研究发现，螺内酯可降低症状性HFpEF患者的住院率。不过这些研究均没有发现醛固酮受体拮抗剂能改善临床硬终点，如心血管病死率等。

3.3双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂

研究发现双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696治疗慢性HFpEF也有一定价值。PARAMOUNTⅡ期试验[9]入选了301例NT-proBNP升高的HFpEF患者，随访12周后发现LCZ696治疗组较缬沙坦组相比，主要替代终点NT-proBNP水平明显下降，临床症状改善和左心房可逆性重构的比例亦较高。正在进行的PARAGONHF研究则将验证LCZ696能否改善HFpEF患者的临床结局，为HFpEF治疗提供更坚实的临床证据。

3.4伊伐布雷定

近期有临床研究对伊伐布雷定在HFpEF中的治疗作用进行了探讨，SHIFT-PRESERVED研究显示伊伐布雷定与安慰剂相比，在标准药物治疗基础上，能够显著改善HFpEF患者峰值氧耗量，降低反映舒张功能的超声指标E/e’[10]，未来还需探讨伊伐布雷定能否改善HFpEF患者的临床结局。

3.5硝酸酯类

最近公布的NEAT-HFpEF研究评估了单硝酸异山梨酯能否改善HFpEF患者活动能力和生活质量，与安慰剂相比，单硝酸异山梨酯组的活动能力反而是降低的。目前各国指南都无证据支持硝酸酯类用于HFpEF患者的治疗。

4　总结

总之，心衰的治疗是在循证医学证据指导的基础上强调个体化治疗的策略。伊伐布雷定、LCZ696等新药的出现使慢性HFrEF的药物治疗取得了很大的进展。而对于HFpEF，还缺乏有循证医学证据支持的、改善患者预后的药物，未来需要进一步探究其发病机制。还有一些新药仍然在研究的征程上，如：vericiguat是一种鸟苷酸环化酶激动剂、中药、心肌代谢药物等。未来，同时开展更多的设计严密的随机对照临床试验，以便为新的药物提供更多的临床治疗依据。

参考文献

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（编辑：梅平）

冠心病研究

收稿日期：（2015-12-03）

中图分类号：R541.4

文献标识码：C

文章编号：1000-3614（2016）02-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.001

作者简介：张健 教授 博士研究生导师 主要从事心血管病临床研究 Email: fwzhangjian62@126.com 通讯作者：张健

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心力衰竭中心