小细胞肺癌治疗进展

王圆+叶剑飞+白宏宇

摘要：肺癌目前已成为世界范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性度高，生长迅速、早期转移、侵袭性高。绝大多数患者于确诊时已伴有淋巴结或远处转移而失去手术治疗指征，化疗和放疗成为其主要治疗方法，SCLC对化疗极其敏感；大多数患者会在1年内复发，而需要接受二线化疗，远期生存率偏低，临床结局明显差于非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC）。SCLC 传统化疗疗效已接近瓶颈，中药治疗及放射治疗均未取得突破性进展。靶向治疗是SCLC 治疗的一个重要研究方向。本文将对 SCLC分期及治疗进展进行综述。

关键词：小细胞肺癌；药物疗法；放射疗法；靶向治疗；中药治疗

目前认为SCLC是一种典型的全身性疾病，未接受抗肿瘤治疗的患者中位生存期仅2～4个月。除极少数Ⅰ期患者外，外科手术均未显示出生存获益。一线治疗多选择以铂类为基础的化疗方案；拓扑替康（topotecan，TPT）是目前唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准用于敏感型SCLC二线化疗的标准方案。化疗联合胸部放疗使得 SCLC 患者的 3 年生存率增加了约 5%，且能够使局限期患者胸腔内复发风险降低 25%，预防性头部照射（PCI）的应用则进一步改善了其临床预后。中药联合化疗可减轻化疗毒副反应，提高患者对化疗的耐受性，改善患者的一般状况，提高患者生存质量。靶向治疗是未来SCLC 治疗的一个重要研究方向[1]。

1 小细胞肺癌的临床分期

目前，临床上常采用美国退伍军人肺癌协会制定的分期方法，将SCLC分为局限期和广泛期；局限期指肿瘤限于一侧胸腔内及其区域淋巴结；也可以简单理解为肿瘤局限于一个可接受的放射野所能包括的范围。广泛期指肿瘤超出上述范围，不能被一个射野所包括。心包、双侧肺间质受累属广泛期[2]。

2 小细胞肺癌治疗方法

2.1化疗

2.1.1局限期SCLC一线治疗 在局限型SCLC的治疗中，以化疗为基础，重要性大于手术或放疗的局部治疗。联合化疗在提高生存率和改善症状方面优于单纯化疗。目前，依托泊甙联合顺铂方案（EP）是局限期SCLC最常应用的联合化疗方案[3]；SCLC，一线治疗有效率较高（70%～90%），5年生存率 10%。约80%的患者在初始化疗结束后 1 年内复发，需要接受二线治疗[4]。一项Ⅲ期临床试验显示，EP方案的 2年生存率與5年生存率均显著优于环磷酰胺、表柔比星联合长春新碱（CEV）方案。3药联合与 4药联合方案、剂量强化型方案、增加第三代细胞毒性药物以及无交叉耐药的交替或序贯化疗等治疗方式与标准治疗相比均未能改善 SCLC 的临床预后[5]。

2.1.2广泛期SCLC一线化疗 美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）指南推荐EP、EC、IP 和伊立替康联合卡铂（IC）方案，缓解率较高，但中位生存时间仍较短。治疗有效率为50%～60%，患者的5年生存率2%。绝大部分广泛期患者在初始化疗结束后1年内复发，需要接受二线治疗。近来，Shipley等[6]进行了在聚乙二醇非格司亭支持下的氨柔比星联合卡铂治疗广泛期SCLC 患者的Ⅱ期临床研究。证实聚乙二醇非格司亭支持下氨柔比星联合卡铂有较高的完全缓解率，骨髓抑制能被有效控制，与既往铂类双药化疗方案相比疗效相似。此外，传统蒽环类药物的毒副作用，如心脏毒性使得其在部分老年患者中的应用受到限制，因而目前寻找更加安全有效的治疗药物成为一种趋势。

2.1.3复治SCLC的治疗 SCLC对放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）敏感，但大多数患者会在1年内复发，而需要接受二线化疗。目前普遍认为复发后 SCLC 患者二线治疗疗效主要与两个因素有关，即一线治疗疗效和一线化疗结束至疾病复发的间隔时间。一线治疗达到完全缓解的患者，二线治疗有效率高。根据复发间隔时间可将 SCLC 患者进一步分为治疗敏感性和难治性复发患者。敏感性和难治性复发患者的二线治疗有效率和中位生存期差异有统计学意义，敏感性复发患者二线治疗获益可能性大。此外，复发时的体力状态（PS）与体重下降通常提示预后不良。对于化疗敏感性尤其是复发间隔时间大于 6 个月的患者，再次给予原方案化疗仍可获得较高的有效率。

对复发或难控制的SCLC的治疗主要围绕二线细胞毒性的化学疗法进行。拓扑替康（topotecan，TPT）是目前唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准用于敏感型SCLC二线化疗的标准方案。

2.2同步放化疗 是局限期SCLC 的标准治疗。Park 等[7]进行了EP方案（足叶乙甙联合顺铂）联合同步放疗治疗局限期SCLC 关于放疗开始时间的Ⅲ期临床研究，该研究证实 ，对于局限期SCLC 患者，从第3 周期化疗开始放疗是一合适的选择，尤其对病灶较大，照射野较广的患者[8]。

2.3靶向治疗 目前研究重点集中于抗血管生成药物。一项二期临床试验的初步结果显示：贝伐单抗联合紫杉醇在化疗敏感的患者身上有积极地作用[9]，Byers 等[10]进行了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）作为 SCLC 治疗靶点的研究， 发现 SCLC 细胞对 PARP 抑制剂较为敏感。Holland 等[11]进行的AKT 抑制剂 MK2206 联合拓扑替康的研究显示，MK2206 对存在 PI3KCA 或 PTEN突变的SCLC 细胞系具有抗肿瘤作用， 同时能提高拓扑替康的抗肿瘤作用。

2.4碘125粒子植入 是恶性肿瘤综合治疗的一种有效技术，属于近距离内放射治疗的一种，可以有效地治疗肿瘤，防止肿瘤复发和转移。CT引导下经皮穿刺组织间植入碘125粒子治疗肺癌近期疗效显著，并发症少[12]；可用于多个病灶，但不适宜弥漫性病灶。

2.5中药治疗 研究表明，中药联合化疗可减轻化疗毒副反应，提高患者对化疗的耐受性，改善患者的一般状况，提高患者生存质量[13]。其中，苦参碱和氧化苦参碱的抗肿瘤作用日益受到重视[14]。

2.6手术治疗的方法 70 年代以后，对小细胞肺癌患者基本放弃了外科手术治疗。但仍有极小部分患者，如Ⅰ期患者可进行手术及术前、术后化疗。结果显示局限于肺内孤立病灶的Ⅰ期小细胞肺癌患者，术后辅助化疗5 年生存率达70%以上[15]。故手术虽非限局期SCLC 的标准治疗，但在某些临床研究中手术联合化放疗可延长生存期。

3 结论

SCLC手术效果欠佳，放化疗敏感，但由于其高发的耐药性及复发性， SCLC 传统化疗疗效已接近瓶颈，中药治疗及放射治疗均未取得突破性进展。目前， 靶向治疗是SCLC 治疗的一个重要研究方向。

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编辑/蔡睿琳