人参皂苷Rg3联合卡培他滨治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效研究

肖丽

人参皂苷Rg3联合卡培他滨治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效研究

肖丽

【摘要】目的观察参一胶囊联合希罗达对晚期三阴性的乳腺癌的近期疗效和不良反应。方法选择30例三阴性晚期乳腺癌患者，随机分为联合组(参一胶囊联合希罗达)和单纯化疗组(希罗达)，每组15例。结果参一胶囊联合希罗达联合组和化疗组有效率分别为6.7%(1/15)和0(0/15)，差异有统计学意义(P＜0.05)。联合组气虚证临床症状、白细胞下降率得到明显改善，Karnofsky评分有提高，比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论参一胶囊联合希罗达治疗晚期三阴性乳腺癌能达到短期稳定病情的效果，近期效果较好，不良反应均可耐受。

【关键词】参一胶囊;乳腺癌;不良反应

【中图分类号】R 737.9

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015)16－2445－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.16.013

收稿日期:(2015－03－21)

作者单位: 061001河北省沧州中西医结合医院肿瘤内科

近年来乳腺癌的发病率、死亡率均明显增加［1］，发病率已居女性恶性肿瘤的第一位，病死率也已居女性因恶性肿瘤原因死亡的第二位。乳腺癌从分子分型可分为LuminalA型、LuminalB型、Her-2(+)型、三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)四种亚型。三阴性乳腺癌是指肿瘤的雌激素受体(estrogenreceptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体(human epidermal growthfactor receptor，Her-2)都为阴性表达的一种特殊类型的乳腺癌［2］。传统中药人参具有明显的抗肿瘤作用，有效成分之一是人参皂苷Rg3，其主要作用:抑制恶性肿瘤的生长，诱导恶性肿瘤细胞自身凋亡，阻止恶性肿瘤发生转移，抑制恶性肿瘤新生血管的形成，还有调节机体免疫功能等作用［3］。鉴于它的抗肿瘤作用，我国自主研制了第1个抗肿瘤转移复发的一类中药———参一胶囊，它的主要活性成分就是人参皂苷Rg3。多项研究表明:参一胶囊和化疗联合应用不仅具有增加化疗的疗效，减少化疗毒性反应的作用［4］，同时还可以改善患者生活质量［5］，改善患者乏力、纳差的作用。此研究采用人参皂苷Rg3(参一胶囊)联合卡培他滨(希罗达)治疗晚期三阴性乳腺癌能获得一定的疗效，并发现患者生活质量较好，毒副反应较轻。报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取河北省沧州中西医结合医院自2008年1月至2011年12月收治的30例Ⅳ期的三阴性乳腺癌女性患者，均为术后、多程化疗后的患者，年龄26～67岁，中位年龄50岁，Karnofsky评分均在60分以上(包括60分)，生化全项基本正常，血常规基本正常，无脑转移，无感染，无严重的心脑血管疾病，血糖、血压正常，预计生存期在3个月以上，并签署知情同意书，同意应用参一胶囊。将患者随机分成2组:联合组、单纯化疗组。联合组15例，给予“参一胶囊+卡培他滨片”治疗;单纯化疗组15例，给予“卡培他滨片”治疗。2组患者的分子分型、肿瘤分期、年龄、一般状况等各项指标中的差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2治疗方法联合组:卡培他滨片(上海罗氏制药生产)1.25 g/m2，2次/d，餐后30min内用水吞服，连续口服14 d，停7 d，21 d为1周期，化疗不少于2个周期，如无疾病进展或不良反应不能耐受，继续服用;参一胶囊(吉林亚泰制药有限公司生产)，20mg/次，2次/d，饭前半小时服用，连用2个月为1疗程。单纯化疗组:单纯给予卡培他滨片1.25 g/m2，2次/d，餐后30min内用水吞服，连续口服14 d，停7 d，21 d为1周期，化疗不少于2个周期，如无疾病进展或不良反应不能耐受，继续服用。

1.3疗效评定标准及不良反应评价标准化疗2周期后按照WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效，分为:肿瘤完全缓解(CR)、肿瘤部分缓解(PR)、肿瘤稳定(SD)及肿瘤进展(PD)。毒副反应按WHO抗癌药物毒性反应评价标准分(0～Ⅳ)度进行毒副反应评价。本实验主要评定白细胞降低和胃肠道反应。KPS评分按Karnofsky评分标准进行。具体: 100分，身体正常，无任何不适; 90分，能进行正常活动，有轻微不适; 80分，勉强可进行正常活动，有一些不适; 70分，生活可自理，但不能维持正常生活或工作; 60分，有时需人扶助，但大多数时间可自理;50分，常需人照料;40分，生活不能自理，需特别照顾; 30分，生活严重不能自理;

20分，病重，需住院积极支持治疗;10分，病危，临近死亡;0分，死亡。前后变化10分以上(包括10分)定为有变化。

1.4统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1近期疗效联合组15例患者中完全缓解0例，部分缓解1例，稳定8例，进展6例，总有效率6.7%;单纯化疗组15例患者中完全缓解0例，部分缓解0例，稳定2例，进展13例，总有效率0%。2组差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1　2组有效率比较　n =15，例(%)

2.2不良反应联合组15例患者中白细胞减少3例(20%)、出现胃肠道反应4例(26.7%)，单纯化疗组15例患者中则分别为7例(46.7%)和8例(53.3%)。2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2　2组出现不良反应的比较　n =15，例(%)

2.3 KPS评分联合组15例患者中治疗后评分上升者5例(33.3%)，不变或下降者10例(66.7%);对照组15例患者中上升者为0(0/15)，不变或下降者15 例(100%)，2组之间差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3　2组KPS变化比较　n =15，例(%)

2.4气虚证疗效比较与单纯化疗组相比，联合组对气虚证有明显改善(P＜0.05)。见表4。

3　讨论

乳腺癌是全球女性较为常见的恶性肿瘤之一，也是导致全球女性死亡的主要疾病之一。近十几年我国乳腺癌发病率持续快速增长，远高于世界平均水平，乳腺癌是导致女性因恶性肿瘤死亡的主要病因之一。在近十几年中我国乳腺癌发病率持续快速增长，远高于世界平均增长水平，凸显出乳腺癌防治的重要性。乳腺癌的治疗是据肿瘤细胞的分子分型、分期(术后或临床)、肿瘤生物学行为、患者身体一般状况等病例特点，在手术，放疗、化疗、内分泌治疗以及免疫生物治疗等治疗方法中选择最佳的治疗方法，或者采用相互结合的综合治疗模式。大多数乳腺癌患者治疗效果好，生存期较长，预后好，但有少数患者治疗效果差，复发、转移早，生存期短，预后差。乳腺癌既往按病理分型分为:非浸润性、早期浸润性、浸润性，其中浸润性导管癌占半数以上。但乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，这种分型给进一步研究乳腺癌的治疗及预测预后带来了很大不便。美国国立癌症研究所在1999年提出了肿瘤的分子分型，分子分型在乳腺癌的治疗和研究中起到了非常重要的作用，使乳腺癌的治疗更合理，使患者能取得更好的预后。乳腺癌在分子分型层面可分为LuminalA型、LuminalB型、Her-2(+)型、三阴性乳腺癌(TNBC)四种亚型。三阴性乳腺癌指雌、孕激素受体、人类表皮生长因子受体-2全为阴性表达的一种特殊类型的乳腺癌。患者多为青中年女性，相较于其他类型乳腺癌，恶性程度高，肿瘤细胞具有高度的侵袭性，极易复发转移，诊断时分期多数较晚，化疗效果不佳，因其对内分泌治疗无反应，又缺乏针对人类表皮生长因子受体-2的分子靶点的靶向治疗，治疗手段较其他类型乳腺癌少，缺乏有效的治疗手段，无复发生存率和总生存率均较其他类型低，预后差。因化疗效果不佳，故化疗方案无明确标准可言，多数选择含蒽环类、紫衫类，或紫衫类联合铂类的方案，但毒副反应均较明显。晚期癌症患者身体状况均较差，不能耐受联合化疗或毒副反应重的治疗，如果强行应用，多数患者体质会加速恶化，加重病情，故需要无明显毒副反应的药物或无明显创伤的治疗。虽然国内外很多学者都在研究，但目前针对晚期三阴性乳腺癌无较好的治疗方法。

表4　2组气虚证分析　n =15，例(%)

目前抗肿瘤药物仍以化学药物为主，但中药的地位在逐渐提高。我国中医很早就已经知道了恶性肿瘤的存在，并对其进行了研究。在中医医书中记载了很多针对肿瘤治疗的药物及方剂，且针对不同部位的肿瘤有不同的治则。而且我们己经从很多中药当中提取了有效的抗肿瘤成分，制成抗肿瘤药物，用于恶性肿瘤

的治疗，并从临床研究或临床应用中证实，这些药物均取得了良好的效果。在众多抗肿瘤的中药方剂中，人参是不可或缺的一味药物。中医虽不能从化学方面解释人参的抗肿瘤作用，但其抗肿瘤效果是确实存在的。

现在我们通过研究已经知道了人参的抗肿瘤作用，也知道了起到抗肿瘤作用的主要成分就是人参皂苷Rg3。经过大量的研究，我国自行独立研发的第一个中药一类单体制剂抗癌新药-参一胶囊(吉林亚泰制药有限公司生产)，其主要有效成分是人参皂苷Rg3。人参皂苷Rg3主要作用于细胞增殖周期G2/M期，能选择性抑制肿瘤细胞间的黏附、浸润，阻止肿瘤细胞转移，同时抑制肿瘤组织的新生血管的生成，与联合化疗能降低血清中VEGF水平，进一步降低肿瘤转移复发的可能。李晓辉等［6，7］的研究佐证了这一结果。大量研究也表明参一胶囊对非小细胞肺癌［8］、胃癌［9］、结肠癌［10］、食管癌［11］具有一定的治疗效果。通过研究，还发现参一胶囊具有调节患者免疫功能的作用，可增强NK细胞的活性，增强IL-2的活性，而且具有治疗气虚证、抗疲劳、改善生活质量、减轻化疗毒副反应等作用［12］。

参一胶囊针对乳腺癌的研究很多，但病理类型基本为浸润性导管癌，分期早晚均有，而针对晚期三阴性乳腺癌的研究很少。考虑到晚期三阴性乳腺癌治疗的难点及参一胶囊的兼具中西医的治疗作用，故设计了本研究，是想通过此研究了解参一胶囊能否对晚期三阴性乳腺癌有效，是否安全无毒。

本研究中，我们发现用希罗达联合参一胶囊治疗晚期三阴性乳腺癌，有效率为6.7%(1/15)，较单纯化疗组0(0/15)的比例高，差异有统计学意义(P＜0.05);而且在联合组中有8例(53.3%)患者病情稳定，有6例(40%)患者病情进展，单纯化疗组中只有2 例(13.3%)稳定，有13例(86.7%)病情进展，联合组在稳定病情方面明显好于单纯化疗组，差异有统计学意义(P＜0.05)。此结果与其他参一胶囊治疗乳腺癌的研究结果［13，14］一致。研究期间未发现参一胶囊会增加治疗的毒副作用。

化疗的患者多数会出现白细胞降低，导致治疗不能正常进行，或出现胃肠道反应，影响进食，导致患者依从性差，或营养状况差，不能进行治疗。故解决血液毒性及胃肠道反应也是临床医师必须面临的问题。本研究发现应用参一胶囊可减轻化疗毒副反应，改善患者生活质量和气虚证症状。在白细胞降低的比例方面，联合组中为20%(3/15)，单纯化疗组为46.7%(7/15)，联合组比单纯化疗组白细胞下降率明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。在胃肠道反应反面，联合组为26.7%(4/15)，单纯化疗组为53.3%(8/15)，联合组出现胃肠道反应的机率较单纯化疗组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。在改善气虚症状方面，虽然统计学并非全部有统计学意义，但有改善的趋势。这与周航等［15］的研究以及其他研究者的研究结果相符。

上述结论让我们对于晚期三阴性乳腺癌的治疗有了一些希望，但此研究样本量小，不具有绝对的说服力，还需增加样本量，进行更细致的研究。而且在对于是否延长PFS、OS方面还需要继续研究。在对于减轻化疗毒副反应方面还需增加更多地观察指标。在改善患者一般症状及气虚症状方面还应该增加观察项目，探讨客观观察指标。

总之，此研究虽然有不足，但通过此研究我们了解到:参一胶囊和化疗联合治疗三阴性乳腺癌能提高化疗有效率，减轻化疗副反应，改善气虚证症状，而且不增加毒副反应及其他不良反应，为晚期三阴性乳腺癌的治疗提供了一种值得探索的治疗方法。

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