缺血性脑卒中侧支循环的研究进展

刘佳琪综述，杨春晓审校



缺血性脑卒中侧支循环的研究进展

刘佳琪综述，杨春晓审校

缺血性脑卒中是中枢神经系统的常见病与多发病，致残率极高，严重危及人类健康。2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南指出，目前在脑梗死治疗中溶栓仍是最重要的恢复血流的措施，但由于其有严格的时间窗，大大限制了临床的应用。挽救缺血半暗带是超过溶栓时间窗患者的首要治疗目的，而侧支循环开通的多少可能直接决定缺血半暗带的范围[1]。所以，掌握侧支循环的相关知识对临床治疗意义重大。本文总结国内外侧支循环的相关研究，就其解剖、形成机制、影响因素、影像技术、临床意义等多方面进行总结，并给予分析和展望。

1　侧支循环的概念

当机体某一局部的主要血管的血流受阻后，该部原有吻合支的血管扩张，形成旁路，使血液迂回地通过这些旁路恢复了循环，这种循环途径称为侧支循环，又称为代偿性循环。

2　侧支循环的解剖

2.1颅外至颅内的侧支循环在颅内外循环中存在着大量侧支动脉。当颈内动脉发生慢性狭窄或闭塞时，颈外动脉将成为一个潜在的侧支来源。从颈外到颅内的近端吻合包括眼动脉及颞浅动脉至颅内血管的连接；远端吻合在颈椎水平形成，发生在椎动脉与颈外动脉肌支之间以及脊髓动脉与近端颅内动脉的分支之间。

2.2颅内侧支循环Willis环是颅内侧支循环的主要来源，前交通动脉连接来自双侧大脑半球的两条大脑前动脉，后交通动脉通过颈内动脉与大脑后动脉连接前后循环。Willis环除了向颈内动脉的主要分支供血，也向分支动脉间提供侧支连接。当通过Willis环的侧支血流不足时，二级来源为眼动脉和软脑膜动脉。软脑膜动脉向皮质表面提供双向动脉血，连接大脑前动脉与大脑中动脉，大脑中动脉与大脑后动脉，以及大脑后动脉与大脑前动脉。在血管闭塞时，连接重要脑动脉远端的软脑膜动脉是建立侧支循环的重要途径。

3　侧支循环形成机制与调节因子

3.1侧支循环形成机制动脉闭塞会降低远端血管的压力，由于压力梯度，增加了预存侧支的血流。流过血管内皮细胞的血流会激活内皮细胞并刺激一系列信号事件，引起流体剪切力的初始增加。流体剪切力导致生长因子和细胞因子的分泌、内皮细胞活化、单核细胞浸润、基质的消耗和平滑肌细胞的增殖，以利于侧支循环的生成和侧支血流的重塑[2]。最近的研究发现，单核细胞、T辅助细胞17、调节性T淋巴细胞、自然杀伤细胞等各种免疫细胞亚群可调节侧支动脉的形成[3]。那么，若临床中在保证治疗安全的前提下，刺激这些细胞生成是否能改善侧支循环呢？随着侧支血管直径的增加，流体剪切力降低，侧支循环生成减少，这为侧支血管的形成提供了一些自我调节机制。

3.2侧支循环的调节因子

3.2.1血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF) 是血管再生的关键因子，低氧或缺血是诱导其表达的最重要因素。以往研究着重于VEGF具有神经保护、细胞增殖、提高毛细血管渗透压等广泛的生物学作用，近期研究则将VEGF的作用阐述得更细致化、具体化。Lucitti发现软脑膜侧支的产生依赖于VEGF的激活[4]，Dan Chalothorn指出VEGF对预存侧支循环的形成与成熟有重大影响[5]。另外，近几年的研究增加了向实验动物注射VEGF的内容。有关实验表明向大鼠模型中注射VEGF可以提高其表达，从而促进侧支循环建立，达到减少脑梗死面积改善预后的目的。宋学萍等[6]对局灶性脑缺血再灌注损伤的大鼠进行不同途径注射VEGF，结果显示鞘内注射组、颅内注射组大鼠血管内皮细胞的VEGF表达水平均高于静脉注射组、手术组，鞘内注射与颅内注射结果无统计差异，且前者比后者安全性更高，故在不同注射VEGF途径中鞘内注射是最佳选择。但也有研究报道，VEGF在局灶性脑缺血早期可破坏血脑屏障，故对于脑卒中患者应谨慎使用[7]。所以，何时向体内注射VEGF、其注射量如何把握、注射后有无不良反应等即将成为新的研究热点。

3.2.2血小板源性生长因子是间充质细胞，具有刺激内皮细胞生长和促进血管再生作用。体外研究表明[5]，血小板源性生长因子表达较少时侧支血管的直径与弯曲度的增加程度会减低，反之，其高效表达会利于侧支血管形成。另外，它对吻合支的形成有很强的刺激作用。

3.2.3其他调节因子血管生成素可提高血管内皮细胞的存活力，趋化血管内皮细胞，维持血管稳定。此外，侧支形成的调节因子还有转化生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及促红细胞生成素等。最新研究证实，去整合素、金属蛋白酶家族成员10与金属蛋白酶家族成员17在侧支循环形成过程中也发挥作用[4]。

4　相关成像技术

国内外研究一致认为，数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是诊断脑血管病最直接且最可靠的检查方法，一直以来都是评估侧支循环的金标准。它可清晰呈现出各级侧支循环的解剖结构及供血范围，显示病变的血流动力学变化。但是DSA的有创性及较贵的价格，使其应用受到一定限制。

计算机断层摄影血管成像(computed tomographic angiography，CTA)作为一种快速、无创的血管成像技术，可以清晰显示颅内动脉及其分支走形，较准确地评价脑动脉狭窄发生的部位及程度，是评价侧支循环及脑灌注状态可靠和有效的方法。但其成像显示仍不如DSA。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)是一种无创、简便、快速的血管成像技术。它的不足之处在于对小动脉显示不良，有时出现假阴性或假阳性结果。为了减小评估误差，近年来国内研究指出[8]，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振动脉自旋标记灌注成像(magnetic resonance perfusion imaging of arterial spin labeling，ASL)及MRA联合应用可准确评估缺血半暗带区及侧支血管情况，在缺血性脑血管病诊断中有重要价值。此外，新观点提出FLAIR成像中高信号血管可以非侵入性评价颅内侧支[9]。

经颅多普勒超声(trans cranial doppler，TCD) 是一种无创、经济、广泛应用于临床中的影像技术。它对缺血性卒中患者侧支循环的评估有重要意义，有助于脑梗死治疗方案的制定[10]，还能显示实时脱落的栓子信号[11]。但是，由于其操作人员的主观影响、不能显示完整的Willis环等，使其临床应用受到限制。

近来，国外文献报道，激光散斑成像技术可较直观地观察皮质血流变化和侧支情况，但受激光穿透力影响，无法对深部脑组织血流行活体观测，可与磁共振成像等影像学技术互补应用。另外，此技术只能判断相对血流速度，无法计算出绝对值，也不能判断血流方向[12]。可见新成像技术的研发及技术之间的联合应用会逐渐成为今后研究热点。

5　侧支循环评价方法

国内外通用的侧支代偿分级为：零级代偿，无侧支代偿；一级代偿，前交通动脉和后交通动脉；二级代偿，眼动脉逆流和一系列软脑膜侧支形成；三级代偿，新生血管。

目前，越来越多的研究利用FLAIR成像中的高信号血管进行侧支评价，其证实高信号血管与大血管闭塞或严重狭窄有关。可将高信号血管分成4级：0级为无高信号血管；1级为高信号血管局限于外侧裂；2级为高信号血管局限于外侧裂与颞枕交界；3级为高信号血管扩展至额顶叶。高信号血管的位置预示着不同类型的侧支：(1)位于外侧裂的主要代表来自残余大脑中动脉M1段的顺行侧支血流；(2)位于颞、枕交界区脑沟的经常预示从大脑前动脉至大脑中动脉的逆行软脑膜侧支；(3)扩展到额、顶叶脑沟的代表经大脑后动脉至大脑中动脉的逆行软脑膜侧支。随着高信号血管级别的增加，从大脑前动脉到大脑中动脉的软脑膜侧支减少，从大脑后动脉到大脑中动脉的增加。比起其他大脑中动脉供血区，外侧裂的高信号血管出现率最高。

6　侧支循环的影响因素

影响侧支循环的因素有很多，脑血管病相关危险因素一直是研究热点。历年研究倾向于糖尿病、高脂血症、高血压都是影响侧支循环的独立危险因素。Lazzaro等研究指出在大脑中动脉闭塞的急性脑梗死患者中，糖尿病与软脑膜侧支循环建立程度之间无相关性，郭芳等证实了这一点，并指出糖尿病病史年限及糖化血清蛋白水平与软脑膜侧支建立等级亦无相关性，可能因为糖尿病仅对血管发生起抑制作用，而动脉生长在软脑膜侧支形成过程中起主导作用[13]。2001年Levadot等认为高脂血症不利于侧支循环形成，2004年国外研究人员首次提出高脂血症是影响一级侧支循环开放的重要条件，血脂异常时一级侧支开放较少，对于二级侧支循环正好相反，血脂异常是其开放的促进因素，2014年梁睿等证实了高脂血症不利于一级侧支建立而利于二级侧支的观点[14]。在高血压对侧支循环影响方面，体外实验结果显示自发性高血压大鼠的软脑膜侧支吻合比正常血压的大鼠少，降压后软脑膜侧支恢复[15]，该研究不仅证实了高血压削弱颅内侧支形成而且提出降压后有利于侧支恢复。

此外，Akamatsu通过比较不同品系小鼠，证实遗传因素对侧支血管的产生及脑卒中转归有重要影响[16]。Dan Chalothorn也指出某些遗传因素影响VEGF-A及血小板源性生长因子的表达或活性，可能导致物种与个体间侧支循环的不同[5]。最新研究发现，一些侧支血管如软脑膜动脉，其建立与连接也受病理生理学因素的影响[17]。

7　相关治疗

与促进侧支循环相关的治疗可分为外科治疗和内科治疗。在外科治疗的研究中，与卒中相关的实验数据表明在大脑中动脉闭塞后刺激蝶腭神经节可增加血流量，减少梗死面积，相反，切断来自这一神经节发出的神经会增加梗死体积[18]。除了刺激神经节，短暂的大动脉闭塞也可以改善侧支循环。例如，在肾上腺与肾动脉水平上进行短暂的腹主动脉闭塞能增加大脑侧支血流，这种方法可辅助溶栓治疗[19]，并且在脑梗死患者症状发作后的8～24 h用此方法是安全的[20]。近年，Winship等发现，通过短暂性阻断主动脉可增加缺血性脑卒中的侧支循环[21]。

在内科药物治疗的研究中，尤瑞克林能有效地开通脑梗死患者软脑膜侧支循环，其主要成分是人尿激肽原酶，可将激肽原转化为激肽和血管舒张素，激肽可刺激血管内皮细胞增生，靶向性扩张脑缺血组织的微动脉及促进新生血管形成，同时增加缺血局部血流灌注[22]。丁苯酞能够保护线粒体功能，恢复能量代谢，对大面积脑梗死患者软脑膜侧支循环代偿有较大帮助[23]。在小鼠实验中，白蛋白疗法可提高大脑中动脉分支闭塞后缺血区域的侧支灌注[24]。

综上所述，侧支循环对急性脑梗死有重要意义。临床中，了解侧支循环的解剖、运用影像技术进行侧支循环评估，对治疗方案的制定具有重要价值。基于侧支循环的发生机制和相关影响因素，应进一步加强脑梗死预处理的研究，并争取尽快将其应用于临床。对急性脑梗死的治疗，除了促进侧支循环的建立，还应把握好患者整体状态，权衡利弊，以便使疾病得到更好的转归。

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1003-2754(2016)07-0663-03

R743

综述

2016-01-15；

2016-03-22

(哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

杨春晓E-mail：yangchunxiao72@163.com