单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎1例报告并文献回顾

刘　超，吴海琴，王虎清，卢　腾，张　萌，陈梦燚



单核细胞增多性李斯特菌脑膜炎1例报告并文献回顾

刘超1，吴海琴1，王虎清1，卢腾2，张萌1，陈梦燚1

李斯特菌属(listeria) 分为2个群7个种，具有致病性的主要为单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)，亦称产单核细胞李斯特菌。LM是人畜共患病的致病菌，可引起血液及中枢神经系统感染。美国多中心研究表明LM脑膜炎占细菌性脑膜炎的8%[1]，欧洲和北美的研究报告在成人社区获得性急性脑膜炎中LM脑膜炎占5%～10%[2]，国内尚无相关数据。LM脑膜炎与其他类型脑膜炎在临床表现、脑脊液检查结果方面较难鉴别。本文旨在通过病例讨论及文献回顾的形式，提高对LM脑膜炎的认识。

1　临床资料

患者，男性，62岁，以“头痛4 d，发热3 d”于2014年5月9日入院。患者2014年5月5日无明显诱因出现头痛，呈闷痛，次日头痛加重，胀痛难忍，伴发热，最高体温39 ℃，伴恶心、呕吐，呕吐呈喷射样，呕吐物为胃内容物。自服利君沙(3粒，3次/d)，症状无明显改善，遂来院就诊，门诊行头部CT检查结果“未见明显异常”，以“头痛待查”收住入院。患病以来，精神、食纳、夜休差，大小便正常。既往有高血压、糖尿病、冠心病病史。入院查体：体温38.6 ℃，脉搏110次/min，呼吸22次/min，血压126/91 mmHg。神志清，查体合作，咽部充血，扁桃体不大，心肺腹及神经系统查体未见明显异常，脑膜刺激征阴性。入院当天行腰椎穿刺(结果见表1)及完善相关检查，血常规：白细胞计数 12.34×109/L，中性粒细胞百分比 85.31%；血沉：70 mm/h；肝功：谷丙转氨酶 75 IU/L，谷草转氨酶76 IU/L；血钠：129.6 mmol/L；尿常规、粪常规、肾功、心肌酶系列、空腹血糖、自身抗体全套、风湿四项、凝血、肝炎系列、结核杆菌DNA定量检测大致正常，结核感染T淋巴细胞阴性；连续3 d送检血培养(需氧+厌氧)均未见异常；心电图、脑电图及胸部CT未见明显异常。按“化脓性脑膜炎”给予足量头孢曲松钠(罗氏芬)抗炎、更昔洛韦抗病毒、甘露醇降颅压、营养脑神经及对症治疗3 d后，患者仍有头痛、反复高热，体温40 ℃以上。再次复查腰穿(结果见表1)及相关检查。血常规白细胞计数 WBC 6.04×109/L，电解质血钠126 mmol/L。全科医师及药师讨论后更换抗生素为“美罗培南”(2.0 g/次，Q8H)+“万古霉素”(1.0 g/次，Q12H)强力抗炎，同时完善腹部超声、泌尿系超声等检查。强力抗炎3 d后患者仍诉头痛，程度较前稍减轻，体温波动在39 ℃左右。腹部超声示脂肪肝、胆囊毛糙。泌尿系超声未见异常。此时脑脊液培养提示产单核李斯特菌。根据药敏试验及在药师指导下停用美罗培南及万古霉素，给予足量氨苄西林(2 g/次，Q4H)治疗2 d后体温降至36.5 ℃左右，头痛明显好转。氨苄西林治疗6 d后行腰椎穿刺(结果见表1)及复查相关检查。肝功能及血钠水平恢复正常。使用氨苄西林18 d后再次复查腰穿(结果见表1)提示脑脊液压力大致正常，停用甘露醇，继续给予抗炎治疗。经过氨苄西林足量足疗程抗炎4 w后患者出院。出院时患者精神状态佳，体温正常，头痛消失。随访1 y无复发。

2　讨　论

李斯特菌属(Listeria)属于短小的革兰氏阳性无芽孢兼性厌氧杆菌，对外界环境耐受性较强，可在较高的盐浓度(10%NaCl)以及宽泛的pH(pH 4.5～9)和温度范围(0～45 ℃)内生长，它常生活于河水、土壤、屠宰场、废弃物、植物及动物源食品中(肉、奶及其制品、海产品等)[3]。目前国际上公认的李斯特菌共分为7个菌株，具有致病性的主要为LM，其99%是通过食入被污染的动物制品、乳制品及蔬菜[4]，引发胃肠炎、败血症、脑膜脑炎及流产等[5]。LM属于胞内寄生菌，不产内毒素，其毒力因子主要是由hly基因编码的李斯特菌溶解素(LLO)及由iap基因编码的P60蛋白。(1)LLO主要通过破坏吞噬体使其进入胞液并在其中繁殖，此外，亦可引起细胞增殖、黏膜细胞外渗、细胞因子表达、树突状细胞凋亡、磷脂代谢紊乱及机体免疫反应等[6]，(2)P60蛋白是一种胞壁质水解酶，主要通过溶解吞噬细胞及感染机体发挥毒力作用[7]。由于机体主要通过T淋巴细胞清除该菌，故细胞免疫功能低下和使用免疫抑制剂者易罹患感染[8]，此外，身体健康的成年人也会感染LM[9]。感染该菌后，即使经过积极治疗，病死率仍高达24%～62 %[10]，因此WHO将其列为20 世纪90年代四大食源性致病菌之一。

表1　脑脊液变化情况

①：入院当时(2014/05/09)②：头孢曲松钠治疗3 d(2014/05/12)③：氨苄西林治疗6 d(2014/05/23)④：氨苄西林治疗18 d(2014/06/03)

通常，LM脑膜脑炎起病急骤，90%的病例首发症状为发热，大多在39 ℃以上，可表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、意识障碍、精神异常等。77 %患者脑神经受累，其中动眼神经及面神经最易受累[11]。与年轻人相比，老年人不仅易患LM脑膜脑炎，且其临床表现也有明显不同[12]。该患者为老年男性，急性起病，主要表现为高热伴头痛，无脑膜、脑实质损害的特异性表现，头部CT未见异常。因此，对于老年人及免疫功能低下的人群因为缺乏典型临床症状，可能会增加诊断的困难[13]。该患者易受LM感染的主要危险因素包括年龄及糖尿病、冠心病、高血压病，其中血压过高能损害血-脑屏障的完整性及其功能，使LM侵入蛛网膜下腔和/或脑组织[14]。LM脑膜炎与其他类型细菌性脑膜炎相比，脑脊液白细胞计数、蛋白浓度及血液中中性粒细胞百分比、血钠浓度偏低[11]，但并非所有LM脑膜炎均出现上述表现[15]。该患者脑脊液常规、生化检查结果与其他细菌感染类似，血常规白细胞及中性粒细胞稍高，多次复查电解质为低钠。LM感染后之所以出现血象改变不明显，是由于其主要引起细胞介导的免疫反应而补体介导的免疫反应相对较弱[16]。临床研究发现低钠血症是细菌性脑膜炎的常见并发症[17]，其中在LM脑膜炎中低钠血症占73%，但其与疾病的严重程度及转归结局无相关性[18]。目前关于低钠血症病原学机制尚不明确，可能与抗利尿激素分泌不当综合征、 脑耗盐综合征或者过于积极的液体限制有关[17，19]。

由于LM脑膜炎预后不佳，死亡率高，因此及时合理选择敏感有效的抗生素及对症处理是治疗的关键。研究表明LM对大部分抗生素耐药性低[20]，Walsh等[21]证实LM对抗生素的耐药性为0.6/1001，对四环素耐药是最常见的。目前，当临床怀疑或确诊LM脑膜炎时，大剂量氨苄西林(2 g/次，Q4H)作为首选治疗方法[22]，在治疗的1 w可以联用与其具有协同作用的氨基糖甙类抗生素，增强其杀菌活性[23]，但由于氨基糖甙类抗生素穿过血-脑脊液屏障的能力弱[24]，联合使用预后不良[10]。因此，为改善患者预后，对于年龄大于50岁，免疫抑制者，尽量避免联合使用氨基糖甙类抗生素[17]。最新研究证实对于此类患者，氨苄西林联合利福平能够通过增强杀菌及穿透血-脑脊液屏障的能力，提高治疗效果[25]。另外，对青霉素过敏者，可选择二线药物包括甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、红霉素、万古霉素及氟喹诺酮类等[26]。由于LM对头孢菌素天然耐药，故临床不用。

总之，LM脑膜炎与其他类型脑膜炎在临床表现、脑脊液检查结果方面较难鉴别，在诊疗过程中容易忽视其感染。因此，对于此类感染性持续高热且头孢类抗菌药物治疗无效者，应高度警惕LM感染的可能，及早行脑脊液和血培养，更换氨苄西林治疗。此外，为提高诊断速度可以应用PCR或实时PCR[27]，但这些技术尚需进一步评估。

[1]Schuchat A，Robinson K，Wenger JD，et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995. Active surveillance team[J]. N Engl J Med，1997，337(14)：970-976.

[2]Pfadenhauer K，Rossmanith T. Spinal manifestation of neurolisteriosis[J]. J Neurol，1995，242(3)：153-156.

[3]Gandhi M，Chikindas ML. Listeria：A foodborne pathogen that knows how to survive[J]. Int J Food Microbiol，2007，113(1)：1-15.

[4]Wiedmann M. ADSA Foundation Scholar Award-An integrated science-based approach to dairy food safety：Listeria monocytogenes as a model system[J]. J Dairy Sci，2003，86(6)：1865-1875.

[5]Vazquez-Boland JA，Kuhn M，Berche P，et al. Listeria pathogenesis and molecular virulence determinants[J]. Clin Microbiol Rev，2001，14(3)：584-640.

[6]Decatur AL，Portnoy DA. A PEST-like sequence in listeriolysin O essential for Listeria monocytogenes pathogenicity[J]. Science，2000，290(5493)：992-995.

[7]Yu KY，Noh Y，Chung M，et al. Use of monoclonal antibodies that recognize p60 for identification of Listeria monocytogenes[J]. Clin Diagn Lab Immunol，2004，11(3)：446-451.

[8]Mook P，O’Brien SJ，Gillespie IA. Concurrent conditions and human listeriosis，England，1999-2009[J]. Emerg Infect Dis，2011，17(1)：38-43.

[9]Zuniga M，Aguado JM，Vada J. Listeria monocytogenes meningitis in previously healthy adults：long-term follow-up[J]. Q J Med，1992，85(307-308)：911-915.

[10]Amaya-Villar R，Garcia-Cabrera E，Sulleiro-Igual E，et al. Three-year multicenter surveillance of community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults[J]. BMC Infect Dis，2010，10：324.

[11]Huber W，Seige M，Stimmer H，et al. [Bacterial meningoencephalitis. Case report and differential diagnosis][J]. Internist (Berl)，1998，39(6)：645-649.

[12]High KP，Bradley SF，Gravenstein S，et al. Clinical practice guideline for the evaluation of fever and infection in older adult residents of long-term care facilities：2008 update by the Infectious Diseases Society of America[J]. J Am Geriatr Soc，2009，57(3)：375-394.

[13]Pagliano P，Attanasio V，Rossi M，et al. Pneumococcal meningitis in cirrhotics：distinctive findings of presentation and outcome[J]. J Infect，2012，65(6)：577-579.

[14]Dzupova O，Rozsypal H，Smiskova D，et al. Listeria monocytogenes meningitis in adults：the Czech Republic experience[J]. Biomed Res Int，2013，2013：846186.

[15]Onorato IM，Wormser GP，Nicholas P. ‘Normal’ CSF in bacterial meningitis[J]. JAMA，1980，244(13)：1469-1471.

[16]Dupont A，Mohamed F，Salehen N，et al. Septicaemia models using streptococcus pneumoniae and Listeria monocytogenes：understanding the role of complement properdin[J]. Med Microbiol Immunol，2014，203(4)：257-271.

[17]van de Beek D，de Gans J，Tunkel AR，et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults[J]. N Engl J Med，2006，354(1)：44-53.

[18]Brouwer MC，van de Beek D，Heckenberg SG，et al. Hyponatraemia in adults with community-acquired bacterial meningitis[J]. QJM，2007，100(1)：37-40.

[19]Moller K，Larsen FS，Bie P，et al. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and fluid restriction in meningitis-how strong is the evidence[J]. Scand J Infect Dis，2001，33(1)：13-26.

[20]Morvan A，Moubareck C，Leclercq A，et al. Antimicrobial resistance of Listeria monocytogenes strains isolated from humans in France[J]. Antimicrob Agents Chemother，2010，54(6)：2728-2731.

[21]Walsh D，Duffy G，Sheridan JJ，et al. Antibiotic resistance among Listeria，including Listeria monocytogenes，in retail foods[J]. J Appl Microbiol，2001，90(4)：517-522.

[22]Matano S，Satoh S，Harada Y，et al. Antibiotic treatment for bacterial meningitis caused by Listeria monocytogenes in a patient with multiple myeloma[J]. J Infect Chemother，2010，16(2)：123-125.

[23]Cone LA，Leung MM，Byrd RG，et al. Multiple cerebral abscesses because of Listeria monocytogenes：three case reports and a literature review of supratentorial listerial brain abscess(es)[J]. Surg Neurol，2003，59(4)：320-328.

[24]Hof H. An update on the medical management of listeriosis[J]. Expert Opin Pharmacother，2004，5(8)：1727-1735.

[25]Barocci S，Mancini A，Canovari B，et al. Listeria monocytogenes meningitis in an immunocompromised patient[J]. New Microbiol，2015，38(1)：113-118.

[26]Temple ME，Nahata MC. Treatment of listeriosis[J]. Ann Pharmacother，2000，34(5)：656-661.

[27]Le Monnier A，Abachin E，Beretti JL，et al. Diagnosis of Listeria monocytogenes meningoencephalitis by real-time PCR for the hly gene[J]. J Clin Microbiol，2011，49(11)：3917-3923.

1003-2754(2016)07-0644-02

R512.3

2016-01-20；

2016-05-27

(1.西安交通大学第二附属医院神经内科，陕西 西安 710004；2.西安交通大学第二附属医院骨科，陕西 西安 710004)

吴海琴，E-mail：eryuanwhq@ 126.com