氨苄西林钠合成工艺研究

＊安雪飞 刁夏

（国药集团威奇达药业有限公司 山西 037010）

氨苄西林钠是全世界第一个应用于临床的半合成青霉素类药物[1]，在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等[2]。

目前已用于工业生产的氨苄西林钠合成方式有三种：喷雾干燥法、冷冻干燥法以及溶媒结晶法[3]。其中溶媒结晶法是指以氨苄西林三水酸为原料合成氨苄西林钠，反应过程处在溶媒体系。简要制备过程为，氨苄西林三水酸和有机碱反应，生成有机盐，并使之溶解于有机溶媒，加入含钠离子的有机成盐剂，通过复分解反应合成氨苄西林钠[4]。

氨苄西林钠溶媒结晶法基本工艺主要分为三步，具体工艺为，一是称量50g氨苄西林三水酸和异丙醇与乙酸乙酯的混合溶剂（200ml:100ml）加入四口烧瓶，保持温度10℃左右，再加入55g二异丙胺使之溶解；二是22.7g异辛酸钠溶于50ml乙酸乙酯，并滴加到氨苄西林二异丙胺盐溶液中，保持10℃温度；三是滴加完毕后，降温至5℃，养晶1h，抽滤氨苄西林钠湿料，并取200ml乙酸乙酯洗涤，设定烘箱40℃真空干燥湿料，制备出氨苄西林钠干品。

上述工艺制备的氨苄西林钠存在含量（89.3%）偏低、异辛酸残留（0.70%）较高、收率（81.42%）较低等问题[5]。本文通过改进以上氨苄西林钠合成工艺，优化工艺过程参数，得到含量较高、异辛酸残留较低以及高收率的氨苄西林钠合成工艺。

1.实验准备

(1)实验原料与试剂

根据氨苄西林钠合成工艺，实验中使用的实验原料及试剂见表1。

表1 原料及试剂

(2)实验仪器及设备

根据氨苄西林钠合成工艺，实验中使用到的仪器及设备见表2。

表2 仪器与设备

续表

(3)实验方案

称量50g氨苄西林三水酸，加入三口烧瓶，并补加适量异丙醇，水浴加热反应液、冷凝回流异丙醇，该过程持续2h，过滤得到氨苄西林脱水酸固体；将氨苄西林脱水酸固体加入异丙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，补加适量二异丙胺使之溶解；滴加异辛酸钠溶液于氨苄西林二异丙胺盐溶液，待滴加完毕后低温养晶1h；抽滤氨苄西林钠湿料，乙酸乙酯洗涤湿料，设定40℃烘箱温度真空干燥，制备出氨苄西林钠干品。

2.实验结果

本次系列实验主要考察改进工艺对原工艺的优化情况。具体改进如下：一是考查去除氨苄西林三水酸结晶水过程的反应温度和异丙醇用量等操作，与氨苄西林脱水酸水分的关系；二是考察氨苄西林脱水酸的溶解温度和溶液清澈情况的关系；三是异辛酸钠用量与氨苄西林钠含量及收率的关系；四是结晶温度、异辛酸钠溶液滴加方式与氨苄西林钠晶粒大小、含量、异辛酸残留的关系；五是乙酸乙酯洗料方式与氨苄西林钠含量和异辛酸残留的关系。

(1)反应温度及异丙醇用量

氨苄西林钠属于有机盐，在水中溶解性较大，结晶母液水分是氨苄西林钠溶解度的主要因素，因此，降低反应体系水分可提高合成收率；体系水分主要来自氨苄西林三水酸本身，因此，对氨苄西林三水酸进行脱水操作。

本组实验针对脱水温度以及异丙醇用量进行实验，其部分结果见表3。

表3 脱水温度及异丙醇用量的影响

温度达到82℃时（异丙醇沸点），异丙醇开始回流，此时较多结晶水被异丙醇置换，从固体水分看脱水效果较好。异丙醇用量较多时，脱水过程中、后期氨苄西林都较难结块，且脱水效果更好。综合考虑脱水效果及结块现象等与操作难易程度，较大量异丙醇且在异丙醇沸点温度时脱水效果较好。

(2)氨苄西林脱水酸溶解温度

抗生素属于不耐高温产品，高温会增加抗生素杂质，因此制备抗生素过程对温度要求较高；但氨苄西林脱水酸溶解又需要一定温度，因此，本次实验重点验证氨苄西林脱水酸溶解所需最低温度。

本组实验验证10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃六种温度对溶解情况的影响。将氨苄西林脱水酸置于异丙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，加入适量二异丙胺使其溶解清澈。其结果见表4。

表4 溶解温度的影响

氨苄西林脱水酸在30℃以下，溶清需时较长，且较易出现氨苄西林胺盐析晶现象，降低氨苄西林钠转化率，进而影响氨苄西林钠纯度；在30℃及以上温度都较易溶清，且无胺盐晶体析出；综合考虑，30℃是较合适溶解温度。

(3)异辛酸钠用量

异辛酸钠是氨苄西林二异丙胺盐转化成氨苄西林钠的反应原料，异辛酸钠量会直接氨苄西林钠转化率；但异辛酸钠过量会使氨苄西林钠异辛酸残留超标，降低氨苄西林钠含量；因此，本实验需综合考虑氨苄西林钠含量和收率的最优解，摸索两者最佳比例。

本组实验选取5个氨苄西林二异丙胺盐与异辛酸钠物质的量比进行实验，1:1.55,1:1.35,1:1.25,1:1.10和1:1.05，其结果见表5。

表5 异辛酸钠用量的影响

异辛酸钠加量与氨苄西林钠收率呈正比关系，与氨苄西林钠含量接近反比趋势；综合考虑收率和含量，氨苄西林二异丙胺盐与异辛酸钠物质的量比优选1:1.10。

(4)结晶温度及异辛酸钠滴加方式

结晶温度和异辛酸钠滴加方式是影响氨苄西林钠的主要操作，结晶温度影响氨苄西林钠的分子碰撞频率，宏观体现在颗粒形态上；滴加方式分为对加结晶和滴加结晶，对加方式、有利于晶体增长，滴加方式比对加方式操作简便。另外，氨苄西林钠成品生产上需灌装成粉针制剂，需较大晶粒。

本组实验验证5℃、10℃、20℃、40℃四个结晶温度，并分别采用滴加与对加两种结晶方式进行实验，分析氨苄西林钠含量、异辛酸残留和晶粒的差异。其结果见表6。

表6 结晶温度及滴加方式的影响

结晶方式对含量及异辛酸残留影响较小。

低温结晶，晶体出晶慢、颗粒细小、较难沉降；为提高晶粒，结晶温度需保持40℃，同时氨苄西林钠含量较高、异辛酸残留较低。

(5)乙酸乙酯洗料方式

异辛酸残留是氨苄西林钠质量的重要指标，本实验通过对比泡洗与打浆两种洗涤方式进行，验证其对氨苄西林钠异辛酸残留的影响。其结果见表7。

表7 洗料方式的影响

泡洗方式要优于打浆；在乙酸乙酯用量相同的前提下，泡洗两次比一次效果更好。

3.工艺优化

改进工艺相比原合成工艺，增加氨苄西林三水酸去结晶水操作，氨苄西林脱水酸溶解温度从10℃提高至30℃，结晶温度从10℃提高至40℃，乙酸乙酯洗料次数从单次增加到两次。

具体工艺为：称量50g氨苄西林三水酸于三口烧瓶中，补加230ml异丙醇，水浴加热反应液至82℃并冷凝回流脱水2h，过滤得到氨苄西林脱水酸固体；氨苄西林脱水酸固体置于异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂（200ml:100ml）中，升温至30℃，滴加57g二异丙胺使之溶解；另取22.7g异辛酸钠，溶于50ml乙酸乙酯，滴加到氨苄西林二异丙胺盐溶液，保持温度40℃；滴加完毕后，降温至5℃，低温养晶1h，抽滤，300ml乙酸乙酯均分两次洗涤氨苄西林钠湿料，40℃真空干燥湿料，得到氨苄西林钠干品。

改进工艺可使氨苄西林钠含量从89.3%提高到92.6%，异辛酸残留从0.70%降低到0.25%，收率从81.42%提高到86.44%。

4.实验总结

在氨苄西林钠结晶过程中，很多因素都会影响其产品质量，通过考查氨苄西林酸脱水的过程温度以及溶剂用量，氨苄西林酸的溶解温度，异辛酸钠用量，结晶过程温度以及滴加方式，泡洗方式等等因素，摸索出最佳工艺参数，得到最优制备工艺。