生物节律的研究进展

丛乃霞 刘贺 梁少辉

生物节律的研究进展

丛乃霞 刘贺 梁少辉

总结生物节律研究方面的相关资料，分析生物节律机制、生物节律与时间医学的关系以及生物节律与疗养学的关系。重视并合理利用生物节律有利于疾病的转归，促进身体的康复，达到事半功倍的效果。

生物节律；疗养学；时间；治疗；研究

生物节律的理论性研究始于20世纪50年代初，其定义、类型及特征等基础理论研究较多。从单细胞到高等动植物再到人类，所有生命活动均存在着按照一定规律运行的、周期性的生命活动现象，这种现象称之为生物节律[1]。现代生物节律学(生物钟、时律生物学、时间生物学)的发展已涉及生物医学的各个领域，其中包括疗养医学。时律生物学对疗养学的理论研究和实践有重要的指导作用[2]。在疗养学中深入研究人体生物节律和大自然各种因子的变化节律及二者间的关系，对探讨疗养因子的生理和治疗作用机制，提高疗养工作的质量和效果具有重要的意义和作用。

1 生物节律基础研究概况

宇宙中的一个重要现象就是周期性振动，即节律性，它是以时间和空间的形式展现的，自然有自然的节律，生物有生物的节律，二者关系密切，相互影响[2]。人的健康状况和发病均与机体生物节律正常与否有关。

1.1 生物节律的产生机制生物和人体生命活动周期性变动的规律，被人们统称为生物节律，生物节律系统包括生物节律系统输入、系统中枢和系统输出，产生机制为一系列称为节律基因的转录和转录后调控所产生的分子振荡引起，机体内各种不同水平的生命活动均按一定时间顺序、周而复始节律性发生变化[3]。目前认为对生物节律的形成有重要作用的因素是光和时间，研究认为正是CLOCK/BMAL 1异二聚体通过调节和控制下游的钟控基因，使其呈现节律性表达，从而使生物节律的节律信号得以输出[4]。在分子调控理论方面，机体内转录-翻译水平的正负反馈环路使生物节律基因的mRNA及相应的蛋白表达水平呈现节律性振荡，形成机体生理及行为等的昼夜节律模式[5]。同时发现生物钟新基因和新调节机制生物钟在医疗保健、医药领域的应用，发现新钟控基因和钟控生命的过程。所以，对人体健康的评价要考虑生物学和社会的节律之间的关系和作用以及人体内生物节律的变化。

1.2 生物节律的分类方法科学家们发现人体内存在着三个不同的生物节律——体力、情绪、智力，三节律密切关联，相互影响[6]。根据科学家的研究证明[7]，还有日节律、星期节律与人在一天、一周中的生物机能变化有着时间周期的不同，根据变化周期的长短不同，生物节律可分为高频、中频和低频。高频即周期低于一天，如心动周期、呼吸周期等以每分钟为单位；中频即周期以每日为单位即日节律，如血细胞的数量、体温的波动、血压的变化、细胞分裂以及体内某些激素的分泌周期等很多生理活动都有日节律；低频即以月为单位，如月经周期。其中的日节律就是人们常说的生物钟，是最重要的生物节律。可见在人体内存在各种不同持续时间的生物节律，由微秒到数年。

1.3 生物节律对机体的影响生物节律对机体的影响十分广泛，人的生理功能正常与否和生物节律有关，主要表现在体温、行为模式上。体温、脉搏、呼吸、血压、激素、酶、血液和组织细胞内的生化反应等均有节律性变化，基因功能活动也呈节律性。生理状态下的日节律调控机制(如倒时差、季节性生理变化)以及病理状态下的日节律的变化机制(如心血管疾病、精神疾病等)均有重要的理论价值、临床价值和治疗价值[4]。在生理状态下，生物钟可通过眼睛的特殊光感受器感受昼夜的光强度变化再经由视网膜达到下丘脑通路传入，对人的体能变化、精神活动和情绪波动等都会有影响[8]。可见各类生理功能的节律在于保证机体健康的生命活动和正常的工作劳动能力，当生物节律发生紊乱，人就会患病，要尽最大努力去调节反差智力、情绪和体力[9]。

2 生物节律与时间医学的关系

由于人体生物节律的存在，各系统器官直至组织细胞在不同时间，对外界环境的各种理化学因子的敏感性、反应性是不同的，因此在临床中更好地运用生物节律，使时间生物学在精准个体化医疗中发挥重要作用。

2.1 生物节律与疗养时间的关系机体对外界环境的适应与每日季节的生物节律密切相关。当人们由原居住地到疗养地去疗养时，伴随地理环境和气候的变化，特别是作为生物节律基础的光辐射、地磁场、电磁场的改变，机体必须适应环境变化。健康人对上述变化可代偿性调节，以适应新的地理环境，但对于康复病人这类自然条件的变化可起到超负荷作用。所以，机体为适应改变了的气候，在生物节律的变化方面可分为失同步阶段、不稳定的同步阶段、稳定的同步阶段的三个阶段调节。生物节律的季节性变化在疗养工作中更应重视，大多数病人的各类生理功能在秋冬季逐渐出现最大的时间性失谐，后备功能明显下降，免疫功能下降，因此应根据疗养员的季节性生物节律的变化，确定合理的疗养时间。

2.2 生物节律与疾病发作时间的关系生物节律机制理论的研究发现，生物节律中枢及外周节律基因的表达异常可引起肿瘤、心肌疾病、2型糖尿病等[5]。研究证实：Clock突变小鼠显示高血糖及低胰岛素血症[10]，Clock的突变引起2型糖尿病及心肌疾病[11]，PER2的缺失与神经性疾病阿尔茨海默病相关[12]，这些研究揭示了生物节律在行为、代谢及认知等疾病方面的重要性。大量的临床研究资料表明心脑血管系统功能以及心脑血管疾病的发病过程均表现出时间生物学的规律，即存在着近日节律的特征[13-14]。在正常人群无论是成人，还是儿童乃至新生儿，其心功能、心肌收缩力、脑血流速度、血压、心率、心电图等变化均存在着近日节律[14]。当在疾病状态下，如心肌梗死、心猝死、脑血栓形成、脑出血等，也表现出近日节律的特点[15]。喘哮：通常发生在04：00—06：00。在这一时间段哮喘的发作率是其他时间的100倍，部分原因是人体在早上对肾上腺素的敏感性较高，容易引起支气管变窄。牙疼：通常发生在03：00—08：00。牙疼在这段时间的发作率是其他时间的两倍，医学教授斯莫兰斯基说，这也许和肾上腺皮质醇夜间分泌降低，抗炎作用减弱有关。焦虑症：通常发生在15：00—18：00。研究发现，恐惧症、焦虑症、抑郁症等心理疾病在下午至晚上这段时间会加重。每天做些让心静下来的康复治疗，能在一定程度上避免。

2.3 生物节律与药物治疗时间的关系生物钟研究能够阐明人类疾病发生和人体对药物代谢调节的时间特异性分子机制，进而为不同患者提供最佳的用药时间，这也是时间治疗法的研究范畴[16]。研究分析还揭示了许多与疾病相关的基因和药物靶向的基因也呈现转录振荡[17]。在疾病治疗过程中，选择正确的给药时间，既可以提高药效，还可以降低或减少、减轻药物的副作用，即提出时辰药理，是研究与时间相关的机体对药物的反应，包括药理效应与毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律[18-19]。包括时间生物学最为典型的临床应用是肿瘤的时间治疗学，它是时间生物学和细胞生物学相结合在临床应用上的成功范例[20-22]。选择时辰给药系统最大的优势是能使药物在需要时释放，解决一些抗癌药的毒性较大，在常规制剂和缓释制剂中存在很多不安全问题[23]。

2.4 生物节律与疗养因子应用时间的关系当人们生活在昼夜交替的自然环境中时，其近似昼夜节律总是与环境的昼夜节律同步，即其节律的峰值和谷值总是稳定地出现于环境昼夜节律的特定时相上，这些“授时”作用因素对机体的节律有调制性影响，才使得机体节律环境昼夜节律同步[9]。疗养期间合理应用自然疗养因子和人工物理因子就是达到生物节律正常化目的。生物钟是生命对地球以24 h为周期的环境变化长期适应而演化的内在计时机制[19]，在疗养学方面已建立了时间矿泉疗法，同一矿泉疗法在不同时间应用，可导致不同性质的反应，对心肌供血不足患者早晨进行矿泉浴疗可加强交感神经系统的功能，在中午进行治疗则加强副交感神经系统的功能。因此，利用上述疗养因子与机体的生物节律同步化，发挥这些因子对人体的信息和能量的转换作用，可调节能量水平和各系统器官的功能[2]。

2.5 生物节律与中医养生时间的关系我国第一部医学著作《黄帝内经》中，我们的祖先已经认识到了生物钟现象及其规律，也对人体生理活动和病理过程的日周期、月周期和年周期性变动作了较为系统的阐述[24]。“子午流注”理论与祖国医学“天人相应”的基本理论[25]，在疗养实践中加以运用，收到良好的疗养效果，并将其运用于疗养实践当中。古代医家将人体气血的运行比作水流，而且按照一日十二时辰的阴阳消长情况，以“井(所出为井)、荥(所溜为荥)、输(所注为输)、经(所行为经)、合(所入为合)”的由小到大、由浅入深的运行特点，有规律地循行于十二经脉之中。据此创立的“子午流注”针法，定时开穴，调和阴阳，以纠正机机体气血的偏盛偏衰，为时间生物学治疗疾病提供了科学依据[26-27]。《黄帝内经》在关于养生长寿的理论中首要提到“法于阴阳，和于术数……度百岁乃去”。因此在不同的季节，不同的月份，甚至在一天中不同的时段时辰，都存在着“天人相应”这些节律影响着机体的气血盛衰，经络流注以及脏腑强弱天人相应的整体观，是中医养生理论的基本观点之一[28]。

3 生物节律在疗养中的应用

3.1 应用疗养因子达到调节生物节律的作用自然界中一切运动变化，必然直接或间接地影响人体的生理功能和病理变化。在生物钟对相关疾病调控方面，韩芳等人研究一系列疾病[29-35]，在各种环境下应有生物钟调节生物昼夜节律的变化，取得良好效果。因此，在制订疗养计划时，应根据疗养员的季节性生物节律的变化，确定合理的综合应用疗养因子的内容、强度、剂量和时间。疗养期间利用优美的地理自然环境，利用山地、海滨等新鲜空气，阳光充足的条件，按照时间生物节律展开日光浴、海水浴、森林浴，这些自然条件都能增进机体的抵抗力，促进新陈代谢，有益于生物钟调节，促进机体的健康和疾病的康复。

3.2 制订疗养活动达到调节生物节律的作用疗养期间首先了解疗养员的生物钟规律，根据规律制订疗养计划；其次，教会疗养员充分利用生物钟规律的高潮期，增加疗养活动，而在低潮期或临界期，则要善于自我控制和调节；最后在疾病疗养中运用日节律和时辰药理作用，科学合理安排疗养活动，调节生物钟基因，通过基因改造治疗遗传病是一条新的医疗途径[21]。生物节律尤其人体节律也是时间护理的核心，疗养期间提高临床护理和护理管理措施的时间科学性[36]。同时将祖国医学天人相应的基本理论，在疗养医疗实践中加以运用，如适应四时气候疗养，遵循冬南夏北择养原则，顺四时，适寒暑，春夏养阳，秋冬养阴，就可以预防或减少疾病，增进健康[37]，就能收到良好的疗养效果。

3.3 加大特殊环境人员的生物节律调节在特殊环境(如极地环境、长期潜航、航天飞行、超强度训练、夜班工作及乘飞机作跨时区旅行后等)中，环境节律的相位发生改变，是时间生物节律调节的一个重要方面。环境诸因素中，对于轮班制工作、时差飞行、极地环境对人体节律的影响，日本学者进行了较为系统的研究发现会出现夜班工作负效应及对时差综合征。经研究在诸多呈昼夜节律性变动的环境因素中，查明特殊环境条件，采取外源性昼夜节律同步因子进行调节[38]。光线经视网膜达到下丘脑传导路，作用于视交叉上核，对其振荡节律的相位发生调制性影响，进而影响全身各机能系统的活动节律，使之与环境节律同步[39]。根据特殊环境的需要，人员选材要考虑生物节律基因选材。在国外，美军已开展节律基因与潜艇人员选材的相关性研究[40]。在同样的外界环境下，节律振幅的大小主要是由节律基因控制的[41]，节律重调能力除可通过后天改变，疗养环境和训练也可获得[42]。

相信随着科学技术的迅猛发展，对生物节律不断的深入研究和应用，其理论日趋完善，在各方面的作用也日显突出，已经认识生物节律的调节对人体的每一项生理功能均表现出高度的精密与稳定，如何将对生物节律在各个方面的研究归纳吸收，综合应用于疗养事业，则是我们不可忽视的方向，也必须提高认识，使生物节律在疗养医学上的应用迈上一个新台阶。

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The paper summarizes related data of biological rhythm research，analyzes biological rhythm mechanism，the relationship between biological rhythm and chronomedicine，and the relationship between biological rhythm and convalescent medicine.It emphasizes and rationally utilizes biological rhythm turnover for diseases and promotes health recovery that can reach double results with half the work.

Biological rhythm；Convalescent medicine；Time；Treatment；Research

2016-06-17)

1005-619X(2016)08-0809-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.08.010

066104中国煤矿工人北戴河疗养院