亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性与血压变化的相关性研究

侯志峰

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性与血压变化的相关性研究

侯志峰

高血压和高同型半胱氨酸血症是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病CVD)的独立危险因素。同型半胱氨酸浓度主要受亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性的影响，尤其受纯合子(即TT基因型)的影响。本综述旨在研究MTHFR C677T基因多态性与血压变化的关系。

亚甲基四氢叶酸还原酶；C677T基因多态性；同型半胱氨酸

研究表明高同型半胱氨酸血症是冠心病的独立危险因素[1]，其高水平可能与高血压病的发病相关。血浆中同型半胱氨酸水平是由营养状况和遗传因素共同决定的。而基因方面最主要的决定因素是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性。一项荟萃分析结果表明具有C677T基因中的TT基因型个体比其他基因个体更容易罹患心脏方面的疾病[2]。靳钰等[3]研究也认为，MTHFR C677T基因多态性与原发性高血压患者冠心病的发生相关。也有一些研究证明此基因多态性可能与血压有关[4]。本综述的目的旨在利用现有证据来研究MTHFR C677T基因多态性与血压变化之间的关系。

1 高同型半胱氨酸血症与高血压病

很多证据表明高同型半胱氨酸血症可能与高血压病的进展有关，同时高同型半胱氨酸血症可能对血管疾病产生潜在影响。实验证明高同型半胱氨酸血症具有抑制NO的产生，抑制血管平滑肌的增殖，损害内皮细胞功能，降低动脉血管壁的弹性和肾脏功能[5]等作用。外周阻力、动脉硬化和肾功同样可以强烈影响血压的变化，这让我们更有理由相信血浆中同型半胱氨酸浓度和血压有关。

但目前人群中同型半胱氨酸水平与血压关系的研究结论仍存在争议。在某些研究结果得出血压高的患者血浆中同型半胱氨酸浓度较血压正常者高的结论[6]，另一些研究则得出二者之间无相关性的结论[7]。有一些研究表明高血压患者其血浆中同型半胱氨酸浓度较血压正常者低[8]。值得注意的是，很多病例对照研究中的高血压患者是专门的高血压诊所的患者，而根据定义，这些患者是高度选择的群体，可能并不能代表高同型半胱氨酸血症患者和人群中无并发症的高血压患者。

尽管有看似合理的生物学机制来解释同型半胱氨酸是如何影响血压的，但目前尚不能确定血浆中同型半胱氨酸浓度确实与血压有关。反向因果关系研究发现，高血压病本身增加血浆中同型半胱氨酸浓度便可作为一个阐释机制，因为高血压病加重肾功能障碍，肾功能障碍反过来可以增加血浆中同型半胱氨酸浓度。大多数的研究并没有把肾功能的因素考虑在内，而这些研究大多数以血清肌酐水平作为轻度肾功能损害的重要指标。目前应当确立肾功能损害的准确评价指标以便确立血浆中同型半胱氨酸浓度可作为高血压病的独立危险因素。

2 MTHFR基因多态性、同型半胱氨酸、血压之间的内在联系

在亚洲和印度人血浆中同型半胱氨酸浓度的一项病例对照研究发现高血压患者其T基因含量比对照组更高[9]，其结果表明MTHFR基因多态性与血压水平显著相关(OR＝3.91CI＝2.60，6.05)。与之相应的在青少年和成人的病例对照研究中未发现高血压患者中MTHFR基因频率与对照组间存在显著差异[10]。此外，有研究发现在高血压病患者血浆中同型半胱氨酸浓度较对照组高，但两组的基因型无显著差异[11]。TT基因型的高血压病患者较非此基因型的患者血浆中同型半胱氨酸浓度高，但是同型半胱氨酸浓度或MTHFR基因型与血压之间关系的研究无显著差异[12]。

目前已有MTHFR基因多态性与血压之间独立关系的研究[13]。平均同型半胱氨酸浓度在男性高血压病患者血浆中显著增高，血浆中同型半胱氨酸浓度≥15 μmol/L可增加患高血压病的风险，有趣的是，此实验中非TT基因型的男性血浆中同型半胱氨酸浓度大致相等。MTHFR基因型对同型半胱氨酸浓度的影响仅占同型半胱氨酸浓度差异性的2%左右，血浆中同型半胱氨酸的浓度并非只是TT基因型所致的风险。我国的唐仪等[14]研究认为MTFHR基因CT/TT基因型可能是南方高血压的发病危险因素之一，CT/TT基因型人群患高血压的危险性是CC基因型的1.964倍。

尽管现有的证据结论不一致，但基本可以确定TT基因型和高同型半胱氨酸血症可增加患高血压病的风险。此外，研究方法和实验人群的差异使我们很难确定同型半胱氨酸或MTHFR基因多态性及其交互作用对结果的影响到底有多大。然而，由于血浆中同型半胱氨酸浓度与血压反映之间尚无一致的结论，TT基因型、血压和正常同型半胱氨酸浓度之间存在关系，增加了MTHFR基因型和血压之间存在独立关系的可能性，此关系是除外同型半胱氨酸浓度所致的血压效应。

3 MTHFR基因多态性是血压独立影响因素的证据

日本一项关于T等位基因与血压关系的等级实验研究[15]结果显示，CC、CT、TT三种基因型所对应的平均血压分别为：133/79 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)、134/81 mmHg、147/91 mmHg，TT基因型个体仅在舒张压方面明显高于其他基因型(P＜0.05)，但是三种基因型的受试者其高血压病的患病率无显著差异。一项研究[16]血压与血管紧张素转换酶抑制剂的实验显示TT基因型受试者舒张压水平明显高于非TT基因型受试者(P＜0.05)。与之相反，西班牙一项观察性研究表明舒张压与MTHFR基因型之间无明显关系，但是结果显示在男性中，T等位基因与收缩压具有相关性，CC、CT、TT基因型个体对应的平均收缩(mmHg)压分别为122、125和128[17]。日本一项大于3 000名受试者的研究显示男性受试者其TT基因型与血压无关，但女性受试者TT基因型个体其舒张压显著高于其他基因型，女性高血压病患者TT基因型受试者矫正OR值为1.42[95%置信区间为(1.01～1.99)][18]。研究也发现TT基因型受试者血浆中同型半胱氨酸浓度更高。捷克的一项病例对照研究则显示MTHFR基因型与合并有冠状动脉疾病的高血压病患者有关，而与单纯高血压病患者无关[19]。然而，一项包含25项黄种人群和白种人群的实验荟萃分析的结果表明MTHFR基因型与高血压病显著相关[20]。在分析实验结果时应注意其在特定领域的异质性。

4 结论

综上所述，MTHFR基因型与血压之间是相关联的。TT基因型与血压关系的一般研究，以及TT基因型在高血压病患者中所占比例的增高，均表明MTHFR基因型与血压相关。大约50%的高血压病是遗传所致，因此MTHFR基因型与高血压患者之间相互关联便不足为奇。一项包含全球34 433位高血压受试者的全基因组关联研究检测了＞2.5×106个与血压有关的单核苷酸多态性基因，约1/8的MTHFR基因与血压有关[21]。在此领域中可能还有未被发现或未被注意的与血压相关的遗传变异。

总之，根据现有的证据，同型半胱氨酸血症和血压之间的关系不大，有确凿的证据证明MTHFR C677T基因多态性可能是血压的独立影响因素(以前只认为此基因是血浆中同型半胱氨酸浓度的影响因素)。关于TT基因型与高血压病进展之间的关系尚需要进一步的研究。这些结论对高血压病的管理、治疗和长期的预后有重要作用。

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High blood pressure and hyperhomocysteinemia(HHcy)are independent risk factors for coronary atherosclerotic heart disease(CVD).Homocysteine concentration is mostly affected by methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)C677T gene polymorphism，especially by homozygote(TTgenotype).The paper aims to study the relationship between MTHFR C677T gene polymorphism and blood pressure change.

Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)；C677T gene polymorphism；Homocysteine

2016-01-25)

1005-619X(2016)08-0804-03

10.13517/j.cnki.ccm.2016.08.008

266071济南军区青岛第一疗养院