急性缺血性卒中血管内治疗的临床效果与效率评价

邓一鸣，霍晓川，高峰，莫大鹏，马宁，孙瑄，宋立刚，王伊龙，王拥军，赵性泉，缪中荣

卒中是全世界成年人第二死因与第一致残原因[1-2]。在我国，卒中发病率仍有逐年上升的趋势[3]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占全部卒中的80%[4]。诸多试验表明，降低AIS患者的死亡率及提高其功能预后的关键在于尽早开通闭塞血管，恢复血流再灌注[5]。此前，早期血管开通治疗方法主要是静脉溶栓等药物治疗，在我国，其治疗效果与效率均得到验证[6]。但由于时间窗严格及大动脉闭塞再通比率低等原因[7-8]，只有少数患者可以获益，90 d内仍有21%的患者死亡，存活患者致残率也高达68%[9]。然而从2014年底到2015年半年时间里，全球范围内几项AIS血管内治疗临床试验结果发表并证实，血管内治疗技术治疗急性缺血性卒中可获得明显获益，这其中包括荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the netherlands，MRCLEAN）[10]，加拿大的前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化计算机断层扫描（computed tomography，CT）至再通时间临床试验（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times trial，ESCAPE）[11]，澳大利亚的延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits with intra-arterial therapy，EXTEND-IA）[12]，北美组SolitaireTM血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验（SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke trial，SWIFTPRIME）[13]，及西班牙8 h内支架取栓与内科治疗随机对照研究（revascularization with solitaire FR devicevsbest medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight hours of symptom onset，REVASCAT）[14]。这些试验结果相继发布在《新英格兰医学杂志》上，因此，欧洲卒中协会和美国神经外科介入协会相继发布专家共识，并将急性期血管内取栓的循证医学证据提高到Ⅰ级推荐，A级证据[15-16]。我国也随之发布了《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》[17]。

在我国，机械取栓装置费用昂贵，随着新技术即将大规模开展，我国卫生行政管理部门及医保定价部门迫切需要明确AIS患者血管内治疗的临床效果与效率，以作为更新国家医疗管理及医疗保险相关政策的理论依据。本研究便是为解决以上问题而设计，应用卒中预后特异和非特异评估体系以及卫生经济学评估体系，评价急性缺血性卒中血管内治疗的临床效果与效率。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择首都医科大学附属北京天坛医院于2015年1-4月收治的符合急性缺血性卒中血管内治疗的患者，分为血管内治疗组和对照组。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄18～80岁；②临床诊断缺血性卒中，神经功能缺损症状＞30 min且在治疗前未缓解；③既往无明显功能残障（mRS≤1）；④入院时NIHSS评分≥8且＜30；⑤患者预计在卒中症状出现3～8 h能使用至少一个SolitaireTM装置；⑥基于单相、多相或动态电子计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），确认患者存在症状性颅内动脉闭塞，闭塞出现在颈动脉或大脑中动脉M1段，或能够至少供血50%MCA区域的M2段；⑦患者或患者的法定代理人同意本研究的信息收集，并且已签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①CT平扫或DWI提示存在中/大范围梗死核心：定义在症状性颅内动脉栓塞区域出现广泛的早期缺血改变（ASPECT评分为0～6分）。②其他途径确认存在中/大范围梗死核心：包括单相、多相或动态CTA示与对侧灌注相比，病灶侧无侧支循环或仅有微小侧支循环的区域大于MCA整个区域的50%；CT灌注示（＞8 cm覆盖面积）在责任MCA区域，CBV减低且CBF明显减低的区域或ASPECT评分＜6，或CT灌注示（＞8 cm覆盖面积）在责任MCA区域，CBV减低且CBF明显减低的区域大于1/3MCA供血区域。③CTA/MRA检查结束后90 min内未能完成股动脉穿刺。④卒中时伴发癫痫。⑤3个月内有卒中发作史。⑥初步判定为非动脉粥样硬化性和栓塞。⑦患者存在可能影响神经功能评估的精神或神经疾病病史。⑧可疑的脓毒性栓子或细菌性心内膜炎。⑨已知脑出血、蛛网膜下腔出血、颅内动静脉畸形或肿瘤病史。⑩最近3个月内存在增加出血风险的疾病，如严重肝脏疾病、溃疡性胃肠疾病。过去10 d内接受大型手术，有显著创伤或出血疾病。未能控制的高血压，定义为间隔至少10 min的3次重复测量确认收缩压＞185 mmHg或舒张压＞100 mmHg。肾功能衰竭，定义为血清肌酐＞2.0 g/L（177 mmol/L）或肾小球滤过率＜30 ml/（min×1.73 m2）。血小板计数＜100×109/L。血糖水平＜2.8 mmol/L或＞22.2 mmol/L。患者正在口服抗凝药物治疗，如华法林，且国际标准化比值＞1.5。在48 h内使用过肝素且APTT超过实验室正常值上限。怀疑血管闭塞的病因，为动脉内夹层。临床病史结合过去的影像或临床判断，提示脑梗死为慢性病变。无股动脉搏动者。DSA检查禁忌，严重造影剂过敏或碘造影剂绝对禁忌。妊娠，或患者为育龄妇女且尿或血β-HCG阳性。

凡是符合以上无排除标准且符合入组标准的患者，均向患者或法定代表人介绍试验知情同意。同意纳入试验且愿意接受介入治疗的患者纳入血管内治疗组；同意纳入试验但拒绝接受介入或者资料不全的患者纳入对照组。本试验通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会通过。

1.3 干预措施 所有入组患者入院后在静脉溶栓时间窗内均给予标准剂量阿替普酶静脉注射，同时给予积极控制血压、微泵滴注尼莫地平注射液，维持水、电解质及酸碱平衡治疗并术前准备，包括心电图及凝血功能检查。血管内治疗组患者均给予气管插管及全身麻醉，全身肝素化后全脑血管造影，明确阻塞部位，在责任血管近端置入导引导管，在微导丝引导下到达闭塞血管远端，利用微导管将SolitaireTM装置推送至闭塞血管远端并超过血栓部位，固定推送导丝保持SolitaireTM装置在原位不动，将SolitaireTMFR在血栓远端释放，支架释放5～10 min后，利用持续吸引将SolitaireTM装置及微导管作为整体回收，一并取出血栓。术后即刻造影显示颈内动脉、大脑中动脉，了解血管再通情况。术后继续控制血压，根据病情使用低分子肝素抗凝治疗，24～36 h后复查头颅CT平扫。

1.4 统计学分析 对血管内治疗组和对照组在性别、既往病史（高血压、糖尿病、心房颤动）等方面采用了χ2检验，两组患者年龄、到院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、症状发生到就诊时间及给予阿替普酶时间、入院时改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评级采用秩和检验，对两组在1年内累积医疗花费、1年内住院次数、住院天数及ICU住院天数采用秩和检验。所得数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线信息比较 血管内治疗组和对照组在性别、既往病史（高血压、糖尿病、心房颤动）等方面采用了χ2检验，两组间差异无显著性（表1）。两组患者年龄、到院时NIHSS评分、症状发生到就诊时间及给予阿替普酶时间（表1），血管内治疗组和对照组比较差异亦无显著性。入院时mRS评级采用秩和检验，其中对照组中度（2～3级）及重度（4～5级）残疾分别为11例和34例，血管内治疗组中度及重度残疾分别为14例和23例，比较差异亦无显著性。

2.2 卒中预后特异性评价体系 两组患者14 d NIHSS评分血管内治疗组较对照组采用秩和检验比较，血管内治疗组明显优于对照组；90 d及1年内卒中发生率采用χ2检验，可以发现血管内治疗组的卒中再发率低于对照组，两组比较差异有显著性。与对照组相比，血管内治疗组患者1年内院内感染、急性心肌梗死、症状性脑出血采用χ2检验，两组间差异无显著性（表2）。入院后90 d mRS评级采用秩和检验，对照组无残疾或轻度（0～1级）、中度（2～3级）、重度残疾（4～5级）及死亡人数分别为3例、15例、23例和4例，血管内治疗组分别为17例、12例、3例和5例，血管内治疗组较对照组明显改善。

2.3 卫生经济学评估体系 血管内治疗组在1年内累积医疗花费与对照组比较采用秩和检验，发现两组差异无显著性，但血管内治疗组1年内住院次数及ICU住院日较对照组减少，在1年内累积药费方面较对照组下降（表3）。

3 讨论

从20世纪90年代开始就有学者研发机械性取栓装置治疗急性缺血性卒中，机械性取栓相对于药物溶栓治疗具有以下几大优势：应用于大血管的重建，在数字减影血管造影下检测血管再通及其程度，使用溶栓药物少，脑出血发生率低，机械取栓的时间窗延长，闭塞血管再通率高。但血管内机械性取栓也存在潜在危险：血管痉挛、血管夹层、血管穿孔或破裂及碎裂血栓进入远端血管引起新的梗死等[18]。美国FDA于2012年批准SolitaireTMFR应用于AIS患者脑血管闭塞的再通，它是继Merci和Penumbra装置后第3个批准用于急性缺血性卒中的机械装置。SolitaireTM系统较Merci操作更为简单，再通率高，同时血管穿孔等并发症较低[19]。

血管内治疗可以明显提高经过筛选患者的治疗质量。在本研究中，经过严格入排标准筛选的AIS患者，血管内治疗入院后14 d NIHSS评分，90 d mRS评级，90 d与1年内的卒中再发率这几项关键指标均优于对照组。这表明血管内治疗可以明显提高经过筛选患者的治疗质量，提高患者的预后功能。早在2012年的一项系统回顾中搜索从2008-2012年发表的13篇关于SolitaireTM支架装置的文章，共262例患者，整体闭塞血管成功再通率达89.7%。3个月内症状性脑出血的发生率和死亡率分别是6.8%、11.1%，47.3%患者预后良好mRS≤2[20]。2014-2015年ESCAPE、EXTENDIA、SWIFTPRIME、MR CLEAN及REVASCAT这5项国际大样本多中心随机对照研究均显示，与药物溶栓相比，SolitaireTM支架取栓治疗时间窗长（前循环为6～8 h）、血管再通率高（85%～91%），能显著改善颅内外大血管闭塞所致AIS患者的临床预后、降低病死率[9-14]。因此，2015年国际卒中大会着重肯定了SolitaireTM支架取栓在AIS治疗中的作用，并将其写入AIS治疗指南。2015年中国卒中协会亦将SolitaireTM支架取栓治疗写入《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》[17]，推荐用于AIS的治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。

血管内治疗可以提高医疗效率。本研究表明，在1年的随访过程中，血管内治疗组并没有增加患者的医疗费用，反而降低了患者的住院次数及药费。虽然脑动脉支架等高值耗材可能会增加单次住院费用，但从长期随访来看，并没有增加医疗费用。有研究发现，对卒中患者住院费用影响最大的因素是住院天数，要控制患者的住院费用，就首先必须控制住院天数[21]。

本研究给予筛选的AIS患者血管内治疗，可以改善患者的预后，从而降低患者反复门诊及住院治疗的次数，减少1年累积住院日及ICU住院日，从而有效地控制住院医疗费用，并降低药费。相信在更长时间的随访中，血管内治疗在控制医疗费用与药费的效果会更加明显。同时，本研究并没有纳入对残障患者的照顾等其他社会或家庭支出。但相信，血管内治疗可有效地降低重度残障患者的比例，进而进一步减轻这些隐性的社会和家庭负担。

本研究的不足之处有如下几点。本研究为非随机对照研究，采取对照具有一定偏倚。同时，由于血管内治疗在我国刚刚大规模开展，临床研究经验不足，试验设计难免不完善，对于血管内治疗指征的把握以及血管内治疗操作的熟练程度，都需要更多积累。同时，入组患者样本数量有限，对研究结果产生一定影响。血管内治疗其远期效果及大样本的结果有待进一步研究。

表1 对照组与血管内治疗组基线信息比较

表2 对照组与血管内治疗组治疗效果比较

表3 对照组与血管内治疗组卫生经济学指标比较

急性颅内外大血管闭塞性AIS患者，机械取栓治疗在时间窗、血管再通率和患者预后等方面均显著优于药物溶栓治疗，目前已逐渐成为首选治疗方式。在时间窗内尽早开通闭塞血管是AIS救治的关键。因此，建立“卒中绿色通道”，缩短患者入院、分诊、检查、治疗的时间显得尤为重要。在明确是否伴有大血管闭塞之前，给予阿替普酶静脉溶栓，同时急诊行脑血管造影准备取栓的“桥接治疗”方式已逐渐被更多的医疗界同行认可。

另外，仍需向大众及基层医院普及血管内治疗的意义。目前我国民众及基层卫生医疗人员对AIS的理解程度不高，常因分诊、等待检查结果、会诊、转诊等错过了最佳治疗时间。因此加强对宣传和防治教育的意义重大。

最后，我国的血管内治疗刚刚起步，完善卒中注册登记将获得更全面的救治信息，得出循证意义的结论，将有利于更好地指导AIS的治疗。同时，由于目前血管内治疗仍有大部分费用未列入医保范围之内，影响了部分AIS患者的治疗。希望我国卫生行政管理部门及医保定价部门根据实际情况，进一步调整或修改相关AIS的诊疗指南或规范以及医疗保险相关政策，让更多患者获益。

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