急性大脑中动脉闭塞性脑梗死静脉溶栓后血管再通与预后

廖晓凌，王伊龙，潘岳松，王春娟，陈胜云，赵性泉，王春雪，刘丽萍，王拥军

组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中早期最有效的药物治疗方式[1-2]。但对于大血管闭塞患者，静脉溶栓的再通率仍不够令人满意。尤其随着血管内治疗技术的进展，荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机研究（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）等几个血管内治疗的随机对照研究的阳性结果的发表[3-5]，对于急性大血管闭塞患者，静脉溶栓是否应被血管内治疗完全取代，或者到底哪些大血管闭塞患者适宜静脉溶栓治疗，备受关注。本研究通过回顾性总结急性大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）闭塞性脑梗死后tPA静脉溶栓患者的资料，分析MCA闭塞患者静脉溶栓的开通情况，并对再通组与无再通组的有效性及安全性结局进行比较分析，探讨急性MCA闭塞患者静脉溶栓的意义。

1 资料与方法

1.1 研究人群 本研究的入选患者来自中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一个前瞻性、多中心、急性缺血性卒中溶栓监测登记研究[6-7]。该研究的入组患者均在溶栓前完成实验室化验、头颅影像检查及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，在发病后24～36 h复查头颅影像、随访NIHSS评分，发病后90 d（±7 d）随访改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。本研究的临床评估人员均经过NIHSS和mRS评分专业培训。

在本研究中，研究者回顾性选取完成了溶栓前多模式计算机断层扫描（computed tomography，CT），包括CT平扫、CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）及CT灌注；或多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），包括弥散成像、MR血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）及灌注成像，CTA或MRA提示有MCA闭塞，且完成溶栓后24～36 h多模式CT或多模式MR随访的患者，分析这些患者溶栓后的大脑中动脉再通情况，并按是否再通分组，分析两组的基线特征及安全性、有效性结局。

1.2 责任MCA闭塞判定及血管再通情况评价 责任MCA闭塞判定根据：①根据多模式CT或多模式MR所示梗死部位及血管状况，结合临床症状、体征判断MCA为责任血管；②CTA或MRA显示MCA的改良的脑血流灌注（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分级为0级。血管再通情况根据TICI分级进行评定[8]，具体定义为：0级，血管闭塞，无前向血流通过闭塞段；1级，严重狭窄，有前向血流，但远端无血管分支显示；2级，非严重狭窄，有前向血流，远端可见部分血管分支显示；3级，无狭窄或非严重狭窄，前向血流快速通畅，远端血管分支显示正常。如果在两个级别中无法抉择，则选择较重的级别。血管再通定义为溶栓后责任闭塞MCA的TICI分级改善为2级或以上。

1.3 安全性及有效性结局评价 主要安全性结局评价指标为溶栓后24～36 h的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情况。SICH分别按照既往国际试验常用的3种定义进行评价：①欧洲卒中溶栓安全监测研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准[9]，定义为溶栓后24～36 h头颅影像提示2型血肿，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上，或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积的30%且有明显占位效应。②美国国立卫生研究院卒中（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究标准[1]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有神经功能症状或体征加重。③欧洲卒中协作研究Ⅱ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASSⅡ）标准[10]，定义为溶栓后头颅影像复查提示出血，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上。主要有效性结局评价指标为溶栓后90 d的mRS评分，90 d患者生活自理定义为mRS 0～2分，良好预后定义为mRS 0～1分。

1.4 统计分析 定量资料比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类资料比较采用χ2检验或趋势χ2检验分析。不同组安全性及有效性结局比较的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence intervals，CI），和校正的OR及其95%CI采用单变量或多变量Logistic回归分析，所有单变量分析中有显著性差异的变量被纳入多变量模型中计算校正的OR。显著性差异定义为双尾P＜0.05，所有统计分析采用SAS 9.1.3统计软件。

2 结果

2.1 一般资料 2007年5月-2012年4月，TIMS研究中登记的1440例tPA静脉溶栓患者中，共67例患者完成了溶栓前及溶栓后多模式CT或多模式MR检查，且溶栓前CTA或MRA提示有责任MCA闭塞，入选本研究。

2.2 闭塞MCA静脉溶栓后的血流改善情况 其中28.4%（19/67）的患者血流完全无改善（TICI分级仍为0级），71.6%（58/67）的患者获得了不同程度的改善（TICI分级≥1级），分别为：TICI 1级（16.4%，11/67），TICI 2级（25.4%，17/67），TICI 3级（29.8%，20/67），而其中达到血管再通标准（TICI分级≥2级）的为55.2%。

2.3 闭塞MCA再通组与无再通组的基线特征、安全性及有效性结局比较 两组各基线变量（包括年龄、性别、既往史、tPA剂量、发病至溶栓给药时间、NIHSS评分等）比较，差异均无显著性（表1）。两组的安全性及有效性结局的比较见表2（因两组基线变量均无显著差异，故结局比较时未再做基线变量的校正），两组的SICH及死亡率均不高，只有按NINDS定义，再通组有2例发生SICH（5.4%），只有再通组在90 d时死亡1例（2.7%）。无论按哪种SICH定义，两组均无显著差异。两组的7 d及90 d死亡率也均无显著差异。同无再通组相比，再通组90 d获得生活自理（OR=3.5，P=0.014）及良好预后（OR=5.1，P=0.002）的患者比例均显著较高。

表1 急性大脑中动脉闭塞性脑梗死静脉溶栓后血管再通组与无再通组基线比较

表2 急性大脑中动脉闭塞性脑梗死静脉溶栓后血管再通组与无再通组结局比较

3 讨论

本研究结果显示tPA静脉溶栓对于闭塞MCA具有较好的开通效果，再通率达到了55.2%。且静脉溶栓带来的血管再通也确实能显著改善预后，而出血风险并未显著增加。

首先，本研究进一步证实了血管再通确实与预后密切相关，与既往研究结果类似，无论是早期NIHSS评分的改善，还是3个月随访时的mRS评分的改善，有血管再通的患者均显著优于无再通者[11-13]。本研究的入选患者静脉溶栓时间为（5.51±2.29）h，几乎都超出了3 h时间窗，可见对于MCA闭塞患者，即便发病时间超过3 h后，这种相对延迟的血管再通也仍可能带来获益，MRCLEAN等几个血管内治疗的随机对照研究的阳性结果也证明了这点[3-5]。当然，需要注意的是，血管再通带来的获益会随再通时间延长而递减也已被多个研究证实[14-15]。故在开展急性缺血性卒中的再通治疗时，无论是静脉溶栓还是血管内治疗，都要谨记“时间就是大脑”，力争尽量减少延误时间。

其次，本研究提示对于MCA闭塞患者，静脉溶栓的再通率虽然不如血管内治疗，但仍可能有约半数患者可获得再通。既往研究也显示，不同大血管闭塞患者的tPA静脉溶栓的开通率差异是较大的，如De Silva等[16]对平面回波影像指导溶栓评估试验（the echo planar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）后分析提示：MCA闭塞组静脉溶栓后血管开通率（定义为任意形式的开通，即TICI≥1就认为是开通）为90%，获得良好结局的比例为67%，而颈内动脉（internal carotid artery，ICA）闭塞组血管开通率为38%，获得良好结局的比例为0。Bhatia等[17]的研究示MCA的M1段闭塞静脉溶栓的血管开通率为32.3%，而ICA闭塞开通率仅为4.4%。同血管内治疗相比，静脉溶栓具有操作简单，时间延误短、费用较低的优势，故在临床实践工作中，对于MCA闭塞患者，医务人员不一定非要一味追求动脉开通，尤其对于不具备血管内治疗团队，或血管内治疗团队到位较慢，可能造成治疗时间明显延误的情况，或是血管内治疗风险较高的患者，如肾功能较差、动脉路径差或不稳定斑块多，存在较大栓塞风险的患者，静脉溶栓应是医务人员不该放弃且要作为首选的治疗。当然，对于有血管内治疗条件的中心，最佳的处理方法仍应是在启动静脉溶栓时，若评估可能存在急性MCA闭塞，应同时尽快启动血管内治疗准备，酌情桥接治疗。

此外，本研究中，MCA再通组和未再通组的基线特征比较来看，仅有心房颤动病史存在率存在较明显差异（32.4%vs13.3%），提示心房颤动所致的心源性栓塞静脉溶栓的开通率可能会更高些。既往医务人员往往认为心源性栓塞相对不易开通，但从本研究看，如果仅是心房颤动所致的心房血栓脱落，而不是风湿性心脏病等所致的陈旧心源性栓子，且栓子只造成了MCA闭塞，未造成颈内动脉闭塞，可能会提示栓子较小或已部分碎解，这样的MCA闭塞静脉溶栓可能会更易开通。

本研究不足之处：①血管再通评价采用的是MRA或CTA，两者的一致性可能存在差异，MRA对血管狭窄的评价可能有夸大效应；②未能对MCA的具体闭塞部位进行分组，而闭塞部位是位于MCA的M1段还是M2段，甚至是M1近端还是远端，再通率都是可能有差异的。

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