培美曲塞联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌临床观察

袁晓荣，孟令茹，于焕欣，李利清，曹　坤，张巧凤

(包头市肿瘤医院肿瘤内科，内蒙古 包头 014030)

培美曲塞联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌临床观察

袁晓荣，孟令茹，于焕欣，李利清，曹坤，张巧凤

(包头市肿瘤医院肿瘤内科，内蒙古 包头 014030)

[摘要]目的观察培美曲塞联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌的临床疗效和毒副反应。方法29例复发转移性乳腺癌患者均接受培美曲塞联合卡培他滨治疗，3周重复，所有病例接受2周期以上的化疗，并评价疗效和毒副反应。结果29例患者的有效率为27.6%，疾病控制率为58.6%。毒副反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹及手足综合征，患者均可耐受。结论培美曲塞联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌高效、低毒、可耐受，对蒽环类和紫杉醇类药物无效的患者仍然有效，值得临床推广研究。

[关键词]复发转移性乳腺癌；培美曲塞；卡培他滨

近年来，我国女性乳腺癌发病率不断上升，排在女性恶性肿瘤的第1位[1]。临床治疗中的难题是复发转移性乳腺癌，因患者病程时间长，疾病多次复发进展，需要反复治疗，对紫杉醇类及蒽环类药物大多出现了耐药，治疗无规范可循。培美曲塞是具有多靶点、抗叶酸作用的新型细胞毒药物，通过多途径抑制肿瘤的生长。有研究[2-4]表明培美曲塞对转移性乳腺癌的疗效肯定。卡培他滨是一种氟尿嘧啶类口服抗癌药，对复发转移性乳腺癌有一定疗效。为此我们于2013年6月至2015年2月对收治29例病理诊断为乳腺浸润性导管癌的晚期或术后复发转移的患者，采用卡培他滨联合培美曲塞方案化疗，疗效确切，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料入组经病理学确诊的乳腺浸润性导管癌患者29例，年龄33～65岁，中位年龄48岁；病程2～13.5 a；21例多部位转移(肺转移合并胸腔积液的7例、合并脑转移5例、合并脑转移和骨转移3例，胸部复发和皮肤转移6例)，8例单部位转移(单纯肺转移6例，肝转移2例)。KPS评分为80～100分。ER或PR阳性15例，阴性9例，表达不详5例。既往多程化疗，合并脑转移或骨转移者曾放疗。

1.2给药方法培美曲塞(山东齐鲁制药有限公司)500 mg·m-2，静脉滴注，d1；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司)1 000 mg·m-2，口服，bid，d1～14，治疗前5 d开始给予叶酸400 μg口服，每天1次，直至培美曲塞停用后21 d停药，维生素B12每3周期肌肉注射1次，地塞米松预处理。治疗中给予对症止吐处理，拮抗胃肠道反应。21 d重复，所有病例进行2周期以上化疗，2周期评效，每周期记录毒副反应。

1.3疗效及毒副反应评价标准按照RECIST评价标准：肿瘤病灶全部消失，并且维持4周为完全缓解(CR)；肿瘤最长径之和缩小≥30%，并维持4周为部分缓解(PR)；肿瘤最长径之和增加≥20%或出现新的病灶为进展(PD)；其余为稳定(SD)；以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。毒副反应按照WHO抗肿瘤药物毒副反应评价标准分为0～Ⅳ度，每周复查血常规、肝功能、肾功能1～2次。以CT或MRI结果为准进行疗效评价。

1.4统计学处理采用SPSS 17.0进行数据处理，计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.1疗效29例患者均完成了3～6周期的培美曲塞联合卡培他滨化疗，可评价疗效，总体有效率为27.6%，疾病控制率为58.6%，其中胸部复发和皮肤转移有效率和疾病控制率最高，分别为50.0%和66.7%；其次为肺转移，有效率为33.3%，疾病控制率为50.0%。见表1。

表1　培美曲塞联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌疗效比较

2.2毒副反应毒副反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹及手足综合征，患者均可耐受。粒细胞减少发生率为73.4%，但多数为Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度粒细胞减少发生率为13.8%(4/29)，经G-CSF对症治疗后好转；血红蛋白减少和恶心、呕吐发生率分别为44.8%、67.0%，但多数为Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ度血红蛋白减少和恶心、呕吐的发生率分别为3.4%、10.3%，经相应处理后缓解。见表2。

表2　卡培他滨联合培美曲塞治疗复发转移性乳腺癌的毒副反应　n(%)

3讨论

目前乳腺癌的综合治疗使得患者获得较高的生存率，而术后复发、远处转移以及转移性乳腺癌不可治愈的问题仍然是非常棘手的难题。临床推荐应用的药物有卡培他滨、铂类、吉西他滨、长春瑞滨等，且联合用药可能优于单药治疗[5]。

培美曲塞是抗叶酸新靶点化疗药，通过干扰叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。培美曲塞能显著抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基和二氢叶酸还原酶的活性，三者均为重要的叶酸依赖性辅酶，培美曲塞通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成减少，进而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，最终抑制肿瘤细胞增殖[6]。

卡培他滨是口服肿瘤内激活氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，具有独特的肿瘤内选择性激活途径，口服吸收后经过一系列生物学过程变成5-氟尿嘧啶。肿瘤组织中胸苷酸磷酸化酶的活性与卡培他滨的抗肿瘤活性密切相关，因肿瘤组织内的胸苷酸磷酸化酶的活性显著高于正常组织，所以卡培他滨对正常组织的毒副反应较轻。有研究[7]认为乳腺癌组织中的胸苷酸磷酸化酶表达阳性率高达80.9%，故卡培他滨的疗效确切。

本研究纳入病例均为晚期患者，大多经过多周期治疗，为二线、三线治疗，有效率为27.6%，疾病控制率为58.6%，结果令人满意。另外，该方案毒副反应轻微，主要为骨髓抑制、粒细胞减少、皮疹、胃肠道反应及手足综合征，均可耐受。总之，卡培他滨联合培美曲塞对既往用蒽环类、紫杉类失败的复发转移性乳腺癌患者仍然有效，使晚期患者生存获益，值得临床进一步研究推广。

参考文献：

[1]陈文思，丁莲，王潭枫. 联合检测血清CA153、CA125、CA199对乳腺癌的临床意义[J].热带医学杂志，2007,29(9)：879-882.

[2]Martin M1,Blasinska-Morawiec M,Salas JF,et al.A multicenter,single-arm phase Ⅱ study of pemetrexed plus doxorubicin administered every 21 days in patients with advanced breast cancer [J].Clin Breast Cancer,2009，9(3):155-160.

[3]张玺炜，高洪元，储冬英，等.培美曲塞联合顺铂方案治疗蒽环类及紫杉类治疗失败的晚期转移性乳腺癌的初步研究[J].中国癌症杂志,2009,19(9):697-7020.

[4]O’Shaughnessy JA,Clark RS,Blum JL,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed in patients pretreated with an anthracycline,a taxane,and capecitabine for advanced breast cancer [J].Clin Breast Cancer,2005,6(2):143-149.

[5]徐兵河.蒽环类耐药性乳腺癌治疗策略[J].中华肿瘤杂志,2007,29(4)：241-244.

[6]Calvert H.An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents [J].Semin Oncol,1999,26(2 Suppl 6):3-10.

[7]姜丽娜，于世英，熊慧华，等.胸苷磷酸化酶在癌组织中表达的研究[J].中华肿瘤杂志,2004.26(5)：297-299.

作者简介：袁晓荣(1974-)，女，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤的基础与临床工作。E-mail:nmyuanxiaorong@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.010

[中图分类号]R737.9;R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)05-0396-03

(收稿日期：2015-04-10)

Clinical Observation of Pemetrexed Combined with
Capecitabine in the Treatment of Recurrent and Metastatic Breast Cancer

Yuan Xiaorong,Meng Lingru,Yu Huanxin,Li Liqing,Cao Kun,Zhang Qiaofeng

(DepartmentofOncology,BaotouTumorHospital,Baotou014030,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and toxicities of pemetrexed combined with capecitabine in the treatment of recurrent and metastatic breast cancer.Methods29 patients with recurrent and metastatic breast cancer received the pemetrexed combined with capecitabine,three weeks were one cycle,All the patients accepted at least 2 cycles of chemotherapy,and the clinical curative effect and toxicities were observed.ResultsIn the 29 patients,the efficient rate was 27.6%,the disease control rates was 58.6%.The major toxicities were bone marrow suppression,gastrointestinal reaction,rash and hand-foot syndrome,and could be tolerated.ConclusionPemetrexed combined with capecitabine is safe and effect in the treatment of recurrent and metastatic breast cancer.

[Key words]recurrent and metastatic breast cancer; pemetrexed; capecitabine