小剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期疗效观察

吴小兰，蒋世明

（1.长寿区人民医院感染科，重庆401220；2.重庆医药学校，重庆401221）

小剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期疗效观察

吴小兰1，蒋世明2

（1.长寿区人民医院感染科，重庆401220；2.重庆医药学校，重庆401221）

目的探讨小剂量干扰素（IFN）联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效。方法选取该院2009年3月至2012年6月收治的慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期患者30例，采用小剂量IFN和利巴韦林联合进行治疗。所有患者均给予利巴韦林，同时注射小剂量IFN，治疗后随访72周。观察治疗前后患者肝功能、血常规、凝血功能及病毒学指标变化情况。结果（1）27例患者对药物治疗耐受尚可，能完成抗病毒治疗疗程，3例患者因不良反应严重，无法耐受而提前终止治疗。小剂量IFN联合利巴韦林治疗后，27例患者食欲减退、腹胀等表现均得到一定程度缓解。（2）治疗24周时患者的肝功能、凝血功能和病毒学等指标均有显著变化，与未治疗时比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（3）治疗至24周的27例患者中有25例发生病毒学阴转，阴转率为92.6%，随访至48周时无患者出现病毒反弹。治疗至48周时27例患者中病毒学阴转率为100.0%，随访至72周时有3例患者出现病毒反弹。结论对于慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期患者，选用小剂量IFN联合利巴韦林治疗可获得较好临床疗效。

肝炎，丙型，慢性；肝硬化；干扰素α；抗病毒药；利巴韦林；失代偿期

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的主要经血液传播的疾病，目前已成为严重的公共卫生问题。大多数患者表现为慢性化，逐渐引起炎症坏死和纤维化，部分患者可进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。肝硬化在临床上可分为代偿期和失代偿期[1]。干扰素（IFN）和利巴韦林联合应用是目前公认的治疗丙型肝炎的有效手段[2-4]。然而，IFN治疗过程中患者会发生不良反应[5-6]，很多慢性丙型肝炎肝硬化患者初次就诊时已经处于失代偿期，此期患者因不能耐受IFN治疗过程中的不良反应，通常不能用常规剂量IFN治疗[1]。我国丙型肝炎防治指南建议处于失代偿期的肝硬化患者不应用IFN治疗。但临床上有许多肝硬化失代偿期患者病情稳定，各项指标检测结果波动范围小。针对慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期的患者，可依据第17届亚太肝脏研究学会的建议[3]，给予小剂量IFN联合利巴韦林的个体化治疗方案。作者从2009年起应用该方法治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期患者取得一定疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取本院2009年3月至2012年6月收治的丙型肝炎肝硬化失代偿期患者30例，年龄42～65岁，平均（56.0±5.2）岁，其中男6例，女24例。所有患者均无使用干扰素药物史，无肝肾综合征、上消化道出血和黄疸等并发症。所有患者的HCV-RNA定量均为103拷贝/毫升以上。临床诊断符合病毒性肝炎防治方案的肝硬化失代偿期诊断标准[7]。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法所有患者在入院后均给予甘草酸二胺针和门冬氨酸钾镁针进行保肝、降酶治疗；给予人血白蛋白治疗改善低蛋白血症；给予螺内酯和呋塞米利尿治疗腹水；给予门冬氨酸-鸟氨酸和复方六合氨基酸治疗、预防肝性脑病。在上述治疗的基础上给予小剂量重组人干扰素注射液IFNα-2b（天津华立达生物工程有限公司，批号：2009003A）每次200万U肌内注射，隔日使用；口服利巴韦林（重庆科瑞制药有限公司，批号：120908）600 mg/d，每天分3次，每次200 mg。17例耐受性较好的患者，4周后将IFN和利巴韦林的剂量分别增加至500万U和1 000 mg/d；10例耐受性差的患者，4周后将IFN和利巴韦林的剂量分别增加至300万U和800 mg/d，总疗程48周；3例完全不耐受，1周后终止治疗。

1.2.2 检测指标治疗前，治疗24、48、76周时，分别检测肝功能[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）和清蛋白（ALB）]、血常规、凝血功能[凝血酶原活动度（PTA）]和血清HCV-RNA定量。

1.3 统计学处理应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应所有患者在治疗过程中均出现发热、头痛、乏力等不同程度的流感样症状。其中有3例患者因对IFN和利巴韦林的耐受性差，1周后终止抗病毒治疗。其余27例患者在疗程结束时，腹胀、乏力等症状得到缓解。所有患者在治疗过程中都曾出现不同程度的白细胞、红细胞及血小板减少，但在给予促红细胞生成素（EPO）和服用地榆升白片后恢复。有3例患者出现甲状腺功能减退，给予左甲状腺素纠正后好转。随访时3例患者出现病毒学反弹，无一例患者死亡。

2.2 治疗前后各时间点各指标比较治疗24周时患者的肝功能、凝血功能和病毒学等指标均有显著变化，与未治疗时比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。而治疗24、48、72周时各指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 跟踪调查治疗至24周的27例患者中有25例发生病毒学阴转，阴转率为92.6%，随访至48周时无患者出现病毒反弹。治疗至48周时27例患者病毒学阴转率为100%，随访至72周时有3例患者病毒反弹。

表1 治疗前后各时间点各指标比较（±s）

表1 治疗前后各时间点各指标比较（±s）

注：与未治疗时同指标比较，aP＜0.05。

时间治疗前治疗后24周治疗后48周治疗后72周ALT（U/L）AST（U/L）TB（mol/L）99.1±46.3 32.3±11.9a32.5±10.6 30.9±11.3 125.3±74.5 30.7±8.9a27.3±8.2 28.8±9.5 52.6±12.4 31.9±6.9a29.9±8.1 27.6±7.9 ALB（g/L）PTA（%）HCV-RNA（拷贝/毫升）26.7±7.2 33.5±4.4a34.3±3.9 32.4±3.6 32.8±10.9 55.2±9.3a57.2±9.5 56.4±6.0 5.1±1.7 2.1±0.5a1.9±0.7 1.9±0.7

3 讨论

丙型肝炎是HCV感染肝脏所导致的感染性疾病。其治疗的主要目标是清除或持续抑制体内的HCVRNA，以减轻肝脏损害，阻止或延缓肝纤维化、肝硬化及肝癌的发展。在治疗过程中，有效地抗病毒策略是治疗关键。

IFN和利巴韦林联合应用是目前公认比较有效的抗病毒治疗策略。但对于已经发生肝硬化且处于失代偿期的丙型肝炎患者，在应用时会对IFN发生较严重的不良反应，因此，临床应用IFN治疗时需谨慎。丙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行抗病毒治疗的主要目的并非是促进患者获得持续病毒学应答，而是抑制肝脏炎症，阻止病情恶化，减少肝癌的危险。因此，若肝硬化失代偿期患者具有相对稳定的实验室指标，可酌情进行抗病毒治疗。2007年第17届亚太肝病研究学会建议，针对特定的丙型肝炎肝硬化失代偿期患者，抗病毒治疗的方案可以选择小剂量IFN和利巴韦林联合逐渐增量方式[3]；2009年美国肝病研究协会关于丙型肝炎的临床实践指南再次提到可酌情利用小剂量IFN和利巴韦林联合治疗肝硬化失代偿期患者[8]。

多数肝硬化失代偿期患者脾脏增大，常伴有脾功能亢进、血小板数量减少和功能下降，应用IFN和利巴韦林后会进一步加重此类情况，此时患者多难以耐受常规IFN和利巴韦林联合抗病毒治疗。因此，改用小剂量IFN和利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期有一定效果[9-11]。有学者提出，可将患者脾脏先行切除后，降低不良反应的发生，再行小剂量IFN和利巴韦林治疗也取得较好的临床效果[12-13]，但脾脏是人体最大的免疫器官，切除后长期影响还未知。

本研究结果显示，在30例患者中有27例对药物治疗耐受性较好，能完成整个抗病毒治疗疗程；3例患者因不良反应严重，无法耐受而提前终止治疗；所有参与患者症状均得到缓解；72周随访发现3例有病毒学反弹，无一例患者死亡，说明应用小剂量IFN和利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期有较好疗效。同时进一步发现，24周时患者的肝功能、凝血功能以及病毒学指标均有显著改善；24、48、72周时，患者的肝功能、凝血以及病毒学指标均无显著变化，充分证明了IFN逐渐增量的方法对慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗的有效性，且能改善凝血功能及病毒学指标。其他研究者也曾有报道，丙型肝炎肝硬化患者行抗病毒治疗可取得有效的肝功能改善，使患者的纤维化程度降低，进而抑制病毒核酸的复制[10-11]，与本文研究结果一致。

综上所述，对处于慢性丙型肝炎肝硬化失代偿期患者，针对性的联合应用小剂量IFN和利巴韦林联合抗病毒治疗可有效缓解患者的临床症状，改善患者的肝功能。同时也需要进一步研究如何最大程度地预防和减少治疗过程中不良反应的发生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.038

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:1009-5519（2015）05-0734-02

2014-10-17）

吴小兰（1968-），女，重庆长寿人，主治医师，主要从事感染病的临床工作；E-mail：wuxiaolancq@126.com。