非金属催化臭氧氧化苄醇制备芳基羧酸的研究

张春雷，顾承志，刘平，马晓伟，代斌

（石河子大学化学化工学院/新疆兵团化工绿色过程重点实验室，石河子 832003）

氧化反应作为有机合成化学最基本的反应之一，在药物合成和精细化工中占有非常重要的地位[1-4]。然而初级醇，尤其是带有一些官能团的醇类化合物直接转变为相应的羧酸衍生物的反应仍旧是挑战性的工作之一。随着人们研究的不断深入，一些由苄醇氧化直接合成羧酸的反应体系已经被报道，如CrO3/H5IO6[5]、RuCl3/H5IO6[6]、RuO4[7]、RuCl3/K2S2O8[8]、Ru-Co双金属催化氧化[9]、Cu(MnO4)2氧化[10]、Na2WO4/H2O2[11]以及Cu(II)-salen配合物/H2O2[12]。然而，所有的这些方法由于需要在强酸、化学计量试剂以及有毒试剂的使用或者是在高温条件下进行而限制了它们的进一步发展。因此，发展一种温和、经济、有效而又环境友好的苄醇氧化体系已经成为该领域发展的一种迫切要求[13-19]。

臭氧氧化作为一种实用、高效的高级氧化技术，具有氧化能力强、反应时间短、无二次污染、设备简单等优点。在某些条件下，臭氧在反应过程中会产生氧化能力更强的羟基自由基OH。目前臭氧氧化主要用于污水处理，在苄醇氧化方面却鲜有报道。在前期工作的基础上[20-22]，我们开发了一种简单而又能有效臭氧氧化苄醇合成芳基羧酸的反应体系，该体系在室温条件下各种取代苄醇可以顺利的转变成相应的芳基羧酸化合物。

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

1H NMR（400 MHz）以 TMS 为内标，用 Bruker-DMX 400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂）；乙醇用镁干燥、蒸馏；薄层色谱板为青岛海洋化工厂GF254硅胶板；柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产，200-300目；其它化学试剂均为分析纯或化学纯购阿拉丁化学试剂公司。

XM系列臭氧发生器：XM-Y移动式，臭氧产量：30 g/h，臭氧气源：空气源，输入电压：220 V-50 Hz，设备功率：320 W，青岛欣美净化设备有限公司。

1.2 实验过程与方法

1.2.1 氧氧化苄醇反应的一般过程

（1）先将臭氧发生器通过抗氧化管于双排管相连，将250 mL三口瓶架于油浴锅中，三口瓶上接高效蛇形冷凝管，冷凝管上方接有干燥管。再将-20℃的冷却液与冷凝管相连。

（2）用250 mL三口瓶量取50 mL CH3CN加入反应器中，随后加入2 mmol苯甲醇，再通入臭氧气体，通气方式采取间隔通气1 h停止5 min（气体流量采取皂泡流量计测得为7.5 mL/s），于40℃下恒温加热并搅拌（反应器内温度为35℃，1n、1o反应当恒温加热80℃时，反应器内温度为60℃），气质联用仪监测反应，直至苄醇消失。

（3）反应结束后，将反应液真空浓缩，加入少量CH2Cl2溶解，加硅胶拌样，柱层析分离得纯品3a-3o。

（4）根据底物不同选用不同的洗脱剂，具体如下：3a、3b、3c、3h、3i、3n、3o 选用石油醚：乙酸乙酯=10∶1(V/V) 为 洗 脱 剂 ，3d、3l、3k、3e 选 用 PE ：EA=5∶1(V/V)为洗脱剂，3f、3g、3j、3m 选用石油醚：乙酸乙酯 =2∶1(V/V)为洗脱剂。

1.2.2 目标化合物的结构表征

（1）苯甲酸(3a)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.16-8.11(m，2H)，7.62(m，1H)，7.49(m，2H)。

（2）4- 甲基苯甲酸 (3b)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.01(d，c，2H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，2.44(s，3H)。

（3）2- 甲基苯甲酸 (3c)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.07(dd，J1=1.6 Hz J2=4.4 Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，2.67(s，3H)。

（4）4-甲氧基苯甲酸（3d）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.11-8.07(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，3.91(s，3H)。

（5）3-甲氧基苯甲酸（3e）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.74-7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.39(t，J=8.0 Hz 1H)，7.17(m，1H)，3.87(s，3H)。

（6）2- 三氟甲基苯甲酸 （3f）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.03-7.97(m，1H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.72-7.64(m，2H)。

（7）2- 氯苯甲酸 （3g）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.05(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39(m，1H)。

（8）4- 氟苯甲 酸 （3h）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.17-8.11(m，2H)，7.19-7.12(m，2H).

（9）2- 氟苯 甲 酸 （3i）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.05(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)。

（10）2，4- 二氯苯甲酸（3j）。1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J=8.5 Hz，1H)，7.53(d，J=2.0 Hz，1H)，7.35(dd，J1=4 HzJ2=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)。

（11）3，4- 二甲氧基 -2- 氯苯甲酸 （3k）。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：δ7.63(d，J=8.8 Hz，1H)，7.11(d，J=8.8 Hz，1H)，3.90(d，J=8.1 Hz，3H)，3.76(d，J=11.6 Hz，3H)。

（12）2，3，5，6- 四氟对苯二甲酸 （3l）。19FNMR(376 MHz，CDCl3)：δ-140.29--140.36(m)，-144.94(s)，-168.73--168.78(m)。

（13）3-氟-4-甲氧基苯甲酸（3m）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J=8.2 Hz，1H)，7.81(d，J=11.6 Hz，1H)，7.02(t，J1=7.2 Hz，1H)，3.97(s，3H)。

（14）二苯甲酮（3n）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.81(m，4H)，7.62-7.56(m，2H)，7.52-7.45(m，4H)。

（15）苯乙酮（3o）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.01-7.92(m，2H)，7.59-7.54 (m，1H)，7.46 (t，J=10 Hz，2H)，2.62(s，3H)。

2 结果与分析

2.1 反应条件优化

首先，选用苯甲醇的氧化作为模型反应，考察了不同反应时间、氧源、温度、溶剂以及助剂对反应的影响，结果见表1。

由表1可知：随着反应时间的延长，臭氧氧化苯甲醇的转化率不断升高，生成苯甲醛选择性下降，而生成苯甲酸的选择性升高。当反应时间达到9 h时，苯甲醇的转化率为100%，其中苯甲酸的选择性也达到了100%，分离产率为92%。对比之下，仅仅通过空气氧化这个反应很难进行。溶剂对氧化反应的影响较大，在选择的极性溶剂，如甲醇、二甲亚砜和1，4-二氧六环均给出较低的转化率和选择性。

再考察酸或碱对氧化反应的影响，从反应结果（表1）可以看出：酸或碱的加入能够加快氧化反应的转化速度，反应可以在8 h左右完成，反应时间缩短近1 h。关于臭氧氧化，当pH值较低时，臭氧主要以分子形式存在，不能有效的氧化降解有机物，分子形式的臭氧氧化苄醇，随着pH的升高，促进了臭氧向活性基团OH的转变，提高氧化的效果[23]。但是从绿色环保的角度出发，我们拟选择无酸或碱的存在下实现对苄醇的氧化。因此，通过上述反应条件优化可知，模型反应的最佳反应条件为：苯甲醇(1.0 mmol)/乙腈(50 mL)，臭氧氧化，通气方式采取间隔通气1 h停止5 min，室温下反应9 h作为最佳的反应条件。

2.2 底物拓展研究

在最佳反应条件下，研究不同取代的苄醇在臭氧存在下的氧化反应，实验结果见表2。

由表2可知：

（1）对于单取代的苯甲醇来讲，当芳环上连有给电子基团时，如4-甲基苯甲醇、2-甲基苯甲醇以及对甲氧基苯甲醇都能够顺利氧化生成相应取代的芳基羧酸，产率在62%-77%之间。相比之下，间甲氧基苯甲醇氧化生成间甲氧基苯甲酸却仅仅得到30%的产率。这可能是由于在臭氧的作用下发生芳环裂解，导致产率下降；另外，臭氧与醇结合会生成氢三氧化合物，该化合物在自由基反应过程中会产生相应的副产物。

（2）当芳环上连有吸电子基团时，如2-氯苯甲醇、4-氟苯甲醇以及2-氟苯甲醇氧化生成相应的取代芳基羧酸产率在59-72%之间，但对于2-三氟甲基苯甲醇底物，氧化生成2-三氟甲基苯甲酸的产率只有36%。这可能是由于三氟甲基基团具有较大的空间位阻以及较强的吸电子能力而导致2-三氟甲基苯甲醇的氧化产率下降。

随后考察臭氧氧化多取代苯甲醇的效果，结果（表2）表明：

（1）氧化反应能够顺利进行，产率在15%-75%之间。

（2）对于仲醇底物，如二苯甲醇和1-苯乙醇在最佳条件下，氧化反应也能够顺利进行，产率分别为54%和34%。当反应温度升高到80℃时，产率可分别提高到88%和62%。

3 结论

（1）在非金属参与下臭氧能有效氧化苄醇生成相应的芳基羧酸化合物。

（2）臭氧氧化苄醇的最佳反应条件为：苄醇(2.0 mmol)，反应溶剂乙腈 (50 mL)，室温下反应9-24 h。

（3）该体系绿色环保，反应条件温和，底物适用范围较广，除了伯醇以外，该体系对于仲醇也具有较好的氧化结果，最高产率可达92%。

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