新型三氟甲基化反应的研究及进展

蒋 强 李 华 徐卫国

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

新型三氟甲基化反应的研究及进展

蒋 强 李 华 徐卫国

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

介绍了新型三氟甲基化反应的特点、种类、应用及前景；综述了亲电三氟甲基化、亲核三氟甲基化和自由基三氟甲基化反应。

新型三氟甲基化；特点；种类；应用

0 前言

将三氟甲基引入有机分子中能够改变有机分子的特性，如改变其代谢稳定性、脂溶性以及其穿透血脑屏障的能力。三氟甲基与其他的烷基基团（例如甲基）在电子结构及活性上有很大的不同。三氟甲基的电负性与氯原子的电负性相同，都为3.2。它的分子大小与异丙基相近，分子半径为2.2Å。它可以与过渡金属发生反应，例如与氟原子的消除反应，其他烷基基团则不会发生，因此，它被看作是一种性能特别的功能基团［1］。通过引入三氟甲基可以得到各种性能优异的医药、农药、染料和功能材料。很多化合物已经实现了商品化，例如有以下化合物［2－3］：氟西汀、甲氟喹、来氟米特、尼鲁米特、度他雄胺、比卡鲁胺、阿瑞匹坦、塞来昔布、氟虫腈、氟啶胺、吡噻菌胺、啶氧菌酯、氟啶草酮、氟草敏、氟乐灵。

三氟甲基化反应的一种传统方法是先将甲基上的氢进行自由基引发的氯化反应，得到三氯甲基化合物，然后通过氟化反应进行氟氯交换得到含三氟甲基的化合物；另一种方法是先将酸制备成对应的酰氟，然后用HF将酰氟转化成三氟甲基［4］。但只有结构简单的甲苯类衍生物能够承受条件强烈的氟化反应。像C－F键的构建一样，C－CF3的构建也面临着挑战：三氟甲基的高电负性使得C－CF3还原消除所要跨越的活化能提高了很多；已经实现商品化的亲电及亲核三氟甲基化试剂较少；强的金属－CF3结合能力，部分是因为金属d轨道和σC－F轨道的相互作用使得过渡金属催化的C－CF3键的形成较为困难［5－6］。

新的三氟甲基化反应的发现和发展是建立在三氟甲基化试剂研究的基础上的。根据其反应机理和三氟甲基化试剂的性质可将其分为亲核三氟甲基化试剂、亲电三氟甲基化试剂和自由基三氟甲基化试剂。与之对应的有亲核三氟甲基化反应、亲电三氟甲基化反应和自由基三氟甲基化反应［7］。

1 亲电三氟甲基化反应

亲电三氟甲基化反应根据三氟甲基化试剂的不同可以分为两类，一类是高价碘与三氟甲基相连而得到的试剂，该类试剂又以Togni试剂最为普遍，该试剂已经实现商品化，可以从试剂公司购得，也可以通过三步反应制得；另一类是三氟甲基与S、O、Se等形成的鎓盐［8］。结构式如下：

图1 Togni试剂通式

图2 三氟甲基鎓盐通式

两类试剂均能对C－H进行直接的三氟甲基化反应，也可以对芳香硼酸进行三氟甲基化反应，将C－B转化成C－CF3。而Togni试剂由于具有较高的手性选择性，因此也被用作手性三氟甲基化试剂［9］。反应式如下：

图3 Togni试剂的手性三氟甲基化反应

图4 三氟甲基硫鎓盐的三氟甲基化反应

Togni试剂可以实现原料的重新回用，这一点使得Togni试剂使用成本能够得到一定程度降低，其回用的方法是将反应后得到的邻碘苯甲醇或邻碘苯甲酸类化合物重新制备成Togni试剂［10］。反应式如下：

图5 Togni试剂的循环利用

Togni试剂用途较广，能实现脂肪类化合物、芳香类化合物和杂环化合物的三氟甲基化。图6和图7展示了两种最常见的Togni试剂的用途，这两种试剂在使用中常被标记为Togni试剂2和Togni试剂3。

图6 Togni试剂2的应用范围

图7 Togni试剂3的应用范围

2 亲核三氟甲基化反应

亲核三氟甲基化反应是新型三氟甲基化反应中研究最为广泛的一类反应。现阶段，亲核三氟甲基化试剂已经比较多，这些试剂普遍比亲电三氟甲基化试剂便宜且易于得到。主要有以下一些：三氟甲基三甲（乙）基硅烷、三氟碘甲烷、三氟溴甲烷、三氟乙酸、三氟乙酸酯（酐）、三氟乙酸盐、FSO2CF2CO2Me、ICF2SO2F等。这类化合物一般在铜或钯等金属的存在下，先形成三氟甲基负离子或者等价物，然后再与卤素取代的芳香化合物或杂环化合物进行取代反应，得到对应的三氟甲基化产物。此类卤素取代的化合物，以碘取代的活性最高，溴次之，氯再次之［6，11］。反应式如下：

图8 三氟甲基三甲基硅烷与卤代物的三氟甲基化反应

图9 三氟碘甲烷与卤代芳烃的亲核三氟甲基化反应

图10 三氟乙酸钠与卤代芳烃的三氟甲基化反应

亲核三氟甲基化试剂除了可以与卤代芳烃和卤代杂环反应外，还可以与芳香硼酸或酯、杂环硼酸或酯进行取代反应，得到相应的三氟甲基化产物［12］。反应式如下：

图11 三氟甲基三甲基硅烷与芳香硼酸的三氟甲基化反应

得到的三氟甲基负离子还可以在路易斯酸的存在下与亚胺进行加成反应，得到含三氟甲基的胺类化合物［13］。反应式如下：

图12 亚胺的亲核三氟甲基化反应

亲核三氟甲基化的关键是形成三氟甲基负离子，要形成此负离子，此过程需要铜和钯等催化剂的存在。由于钯比较贵且效果与铜相当，因此，现在大部分的亲核三氟甲基化反应采用铜作为催化剂，三氟甲基负离子以CuCF3的形式存在。对于一个能够产生CuCF3的反应体系，一般均能发生亲核三氟甲基化反应［15－18］。

3 自由基三氟甲基化反应

自由基三氟甲基化反应采用能产生三氟甲基自由基（·CF3）的试剂进行反应。按照自由基产生条件的不同，理论上可以分为3种类型：1）三氟甲基化试剂在光照、电解、高温或者引发剂存在等条件下均裂产生三氟甲基自由基；2）氧化三氟甲基试剂产生三氟甲基自由基；3）还原三氟甲基试剂产生三氟甲基自由基［19］。

自由基三氟甲基化试剂包括CF3I、CF3SO2Cl、（CF3COO）2、CF3SO2Na等。反应列举如下：

图13 三氟碘甲烷的自由基三氟甲基化反应机理

图14 三氟磺酰氯的自由基三氟甲基化反应

4 三氟甲基化反应展望

三氟甲基化反应虽然在最近十几年里取得了很大的发展，越来越多的科研人员开始投身该领域，但还存在着产业化率低、成本高等缺点。这是因为很多三氟甲基化试剂价格较高，或者三氟甲基化反应收率较低。

为了能够使更多的三氟甲基化试剂应用于工业领域，众多的科学家及工程师正在从3个方向进行努力：1）寻找新的催化剂和配体，这样就能够使三氟甲基化的活化能垒降低，从而使反应条件更温和，收率更高；2）寻找高效、易于制备且廉价的三氟甲基化试剂，这样可以使得工业化的成本降低；3）扩大新型三氟甲基化反应的应用范围，替代传统的三氟甲基化工艺，使得生产更环保。相信在不久的将来，新型三氟甲基化反应必将给含三氟甲基类化合物的工业化生产开拓出一条崭新的道路。

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Research and Progress of New Trifluoromethylation

Jiang Qiang，Li Hua，Xu Weiguo
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute，Hangzhou 310023，China）

Characteristics，species，application and prospect of new trifluoromethylation were introduced.Electrophilic，nucleophilic and radical trifluoromethylation were reviewed.

new trifluoromethylation；characteristics；species；application

蒋强（1983—），男，工程师。主要从事含氟精细化学品的研究开发工作。