优化重症肺炎病人给药方案的药学服务



优化重症肺炎病人给药方案的药学服务

査娴1， 方洁2*

(1. 东南大学附属中大医院药剂科，南京 210000；2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

[关键词]重症肺炎；美罗培南；药学服务

碳青霉烯类抗生素是目前临床治疗产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamases, ESBLs)及AmpC酶等多重耐药菌株所引起感染的最有效的抗菌药物。美罗培南为第二代碳青霉烯类抗生素，与第一代碳青霉烯类抗生素亚胺培南相比，美罗培南在C1位点有一个甲基，可增强对肾脱氢肽酶21(dehydropeptidase-21,DHP-21)的稳定性，不需要与酶抑制剂合用，安全性较高；在C2位点有二甲基氨酰基吡咯烷硫键，可增加对G-菌的抗菌活性。美罗培南属于时间依赖性抗生素，其杀菌作用与血药浓度维持在抗菌药物对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)以上的时间(T>MIC)有关。研究表明，要取得良好的抗感染治疗效果，碳青霉烯类T>MIC的期望值应达到给药间隔40%[1]，低于青霉素类(50%)和头孢菌素(65%～75%)，原因可能与抗生素后效应较长有关[2]。

随着该类抗生素在临床上的广泛应用,已出现对碳青霉烯类抗生素耐药或中介的菌株。研究表明，对于MIC值较高的致病菌，24 h持续静脉输注美罗培南能够显著提高血液和组织间液的药物浓度，达到更快的杀菌效果[3-6]。虽然24 h持续静脉输注美罗培南可以提高治疗效果，但是临床应用受限，主要原因有3个方面：(1)药物24 h稳定性存在争议。Berthoin等报道[7]，将4%美罗培南室温放置12 h，测得药物浓度约90%，放置24 h药物浓度约80%。Manning等报道[8]，1%美罗培南在冷冻壶中24 h药物回收率约90%，室温24 h药物回收率<90%；2%美罗培南在冷冻壶及室温下24 h药物回收率均<90%。(2)持续静脉输注美罗培南，为避免与其他药物发生配伍禁忌，需单独开通一条静脉通路。(3)持续静脉输注使病人的行动受限，病人依从性差。这些因素限制了持续静脉输注在临床上的推广。临床工作中更倾向于采用延长给药时间的方式，避免持续给药的弊端。本文介绍两例重症肺炎采用延长美罗培南静脉注射给药时间的方法进行治疗的病例，为参与药物治疗的临床药师提供参考。

1临床资料

病例1病人男，57岁，因“咳痰、气急伴发热1月，加重3 d”入院。病人于2013-12-18因咳嗽、咳痰伴发热1周、加重1 d于外院住院治疗，予阿莫西林/克拉维酸钾、阿奇霉素抗感染，及强心、利尿、扩张冠脉等治疗后转至外院呼吸科重症监护室进一步治疗。予美罗培南抗感染及强心、扩张冠脉、抗血小板聚集等治疗后仍有少量咳嗽，其余症状基本缓解后出院。出院后因发热、咳嗽、咳痰、气促加重于2014-01-01再次于外院接受治疗，胸部CT示：两肺大片渗出及左肺实变，考虑炎症可能性大，合并心衰、肺水肿待排除，慢性支气管炎、肺大疱。心脏B超示：左房左室明显增大，左室整体收缩活动稍减弱伴节段性异常，射血分数43%。予头孢吡肟、莫西沙星、奥硝唑等抗感染，并予强心、利尿、扩冠、控制心室率等治疗后，气急、发热等症状无明显缓解，于上海交通大学医学院附属瑞金医院(简称上海市瑞金医院)急诊进一步治疗。予亚胺培南/西司他汀钠联合万古霉素抗感染，米力农强心等治疗，因Ⅰ型呼吸衰竭行气管插管术，病情无明显缓解，2014-01-09收住上海市瑞金医院呼吸科重症监护室(RICU)。既往史：约6年半前有扩张型心肌病史，近2年发展为心衰，可平地行走，走楼梯或剧烈运动后有胸闷、气急、心悸症状，行家庭氧疗可缓解，生活基本自理，夜间不能平卧，平时服用药物不详。入院体格检查：体温36.8 ℃，心率130次/min，呼吸22次/min，血压112/64 mm Hg。病人呼吸机辅助通气，镇静中，略烦躁。左肺较右肺呼吸音略低，未及明显干湿啰音。心律齐，未闻及杂音。双下肢无水肿。实验室检查：血常规，白细胞(WBC)计数17.78×109/L,中性粒细胞(N)0.90,红细胞(RBC) 计数3.77×1012/L, 血红蛋白(Hb) 114 g/L, 血小板计数(PLT) 364×109/L；血气分析：pH 7.28,PaO29.87 kPa, PaCO26.70 kPa, SpO291.4%；肾功能：肌酐 93 μmol/L。入院诊断：(1)急性呼吸衰竭(Ⅰ型)，(2)肺炎(双侧)，(3)气胸(左侧)，(4)心功能不全(慢性心功能不全急性加重)，(5)扩张型心肌病。当天最高体温39.8 ℃，计算肌酐清除率为61 ml/min，属正常水平，给予亚胺培南/西司他汀钠0.5 g，q8 h，静脉滴注。2014-01-10最高体温达40.1 ℃，WBC 19.03×109/L,N 0.855,降钙素原(PCT) 1.95 ng/ml,C-反应蛋白(CRP) 110 mg/L,血沉(ESR) 82 mm/h。胸片：右下肺感染，左侧气胸。2014-01-11痰液和咽拭子培养结果为多重耐药肺炎克雷伯菌，药敏结果显示对亚胺培南、美罗培南耐药。2014-01-12病人体温稍有下降，最高体温39.5 ℃，胸片提示两肺内感染较2014-01-10胸片渗出减少；痰培养结果为多重耐药鲍曼不动杆菌，药敏结果显示仅对磺胺甲唑(SMZ)中介，其余抗菌药物均耐药。将亚胺培南/西司他汀钠加量至0.5 g，q6 h。2014-01-13体温再次升高，最高体温40.8 ℃，WBC 19.45×109/L, 较前无明显改变。临床药师分析：病人自入院以来体温、血象均没有明显下降，考虑感染未能有效控制，故需调整抗感染治疗方案。根据目前的病原学检查结果，结合病人长期酗酒、反复入院治疗、近期有抗生素暴露史，考虑多重耐药G-菌及厌氧菌感染可能，但该病人的经济情况不佳，替加环素等价格昂贵的药品病人无法承受，故将亚胺培南/西司他汀钠改为美罗培南0.5 g，q3 h，延长滴注时间，每剂持续2 h泵入。调整给药方案后，病人体温逐渐下降至正常，白细胞进行性下降；复查胸片提示两肺内感染较老片略吸收，感染好转。10 d后病人病情平稳，自主呼吸功能可，痰量较前减少，呼吸机参数较低水平下血氧饱和度正常，血气分析基本正常，拔除口插管。

病例2病人女，60岁。因“反复咳嗽、咳痰4年余，加重伴气促半年余”入院。病人4年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰加重，于外院就诊，当时诊断为“弥漫性泛细支气管炎”,痰培养结果为铜绿假单胞菌，予以抗感染等治疗(具体用药不详)。之后病人平均每年发作一次，多为鼻炎发作后诱发，伴有咳嗽增多，黄白色泡沫痰，抗感染治疗后好转。2013年病人出现活动后气促，平时未吸氧时氧饱和度维持在90%左右，开始家庭氧疗，平时氧流量2 L/min。2014年2月病人自觉咳痰增多，伴有气促、双下肢浮肿，于外院就诊，予以抗感染、平喘、利尿等治疗。但病人症状反复发作，并逐步加重，外院胸片提示双肺弥漫性病变，血气提示Ⅱ型呼吸衰竭，2014年5月起，予以BiPAP 2～3 h/d，病人血气亦无明显改善。2014-06-28外院痰培养结果为多重耐药铜绿假单胞菌，药敏结果仅对丁胺卡那霉素中介。2014-07-15因胸闷气促不缓解至上海市瑞金医院急诊就诊，继续BiPAP改善通气，给予美罗培南联合丁胺卡那霉素抗感染。2014-08-05收住该院呼吸科重症监护室(RICU)进一步治疗。既往史：高血压3年，血压150～160/90 mm Hg，平时服用缬沙坦，血压控制在120/70 mm Hg。类风湿性关节炎病史10余年，既往服用过雷公藤，目前口服泼尼松龙片10 mg，qd。药物过敏史：青霉素阳性。入院体格检查：BiPAP应用中，双肺呼吸动度对称，双侧呼吸音粗，双肺散在湿啰音。体温37 ℃，心率130次/min，血压90/60 mm Hg。腹稍膨隆，双上肢、双下肢、全身低垂部位水肿。实验室检查：血常规，WBC 33.00×109/L, N 0.962, Hb 76 g/L,红细胞比容(HCT) 0.247, PLT 362×109/L。PCT 0.29 ng/ml, CRP 193 mg/L, ESR 93 mm/h；血气：pH 7.24，PaO27.77 kPa，PaCO211.04 kPa，SpO274.7%,剩余碱(BE) 6.5 mmol/L。生化：ALB 17 g/L，pro-BNP 9000 pg/ml；肾功能：肌酐97 μmol/L。胸片：两肺纹理增多、紊乱、模糊，两肺弥漫渗出灶。入院考虑诊断为：(1)休克(心源性？感染性？低血容量性？)；(2)慢性呼吸衰竭(Ⅱ型，失代偿)；(3)急性下呼吸道感染；(4)慢性肺源性心脏病；(5)弥漫性泛细支气管炎；(6)支气管扩张；(7)贫血；(8)低蛋白血症；(9)类风湿性关节炎；(10)高血压。临床药师分析：该病人在外院和上海市瑞金医院急诊已累计使用丁胺卡那霉素约20 d，考虑到该病人高龄，长期应用氨基苷类药物易引起肾脏损害。目前病人肌酐 97 μmol/L，接近正常值上限，故停用丁胺卡那霉素，而该院氨基苷类抗菌药物仅有丁胺卡那霉素和庆大霉素两种，品种较少，考虑到医疗安全问题，故给予美罗培南0.5 g，q6 h，单药治疗，每剂滴注时间延长至5 h。治疗2 d后体温降至正常，白细胞明显下降。2014-08-11痰培养示铜绿假单胞菌，药敏结果显示对美罗培南中介、亚胺培南耐药，病人体温正常，白细胞呈持续下降趋势，感染明显好转，提示治疗有效。

2讨论

Roberts等报道[3]，对于大多数敏感的G-菌，美罗培南间断给药、延长给药和持续给药的40%T>MIC目标达成率无明显差异，而对于MIC值较高的不敏感病原菌，延长给药和持续给药可获得更高的40%T>MIC目标达成率。 Lee等[9]也报道，延长美罗培南给药时间能够明显增加20%、30%和40%T>MIC的目标达成率，尤其对于铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等具有较高MIC值并且可能进展为耐药的病原菌，延长给药时间能够明显优化临床疗效并且减少耐药菌产生，同时可减少用药剂量，降低剂量依赖性不良反应的发生和医疗花费。

病例1的治疗过程中痰培养先后提示多重耐药肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌(美罗培南耐药)，结合病人长期酗酒、反复入院治疗、近期有抗生素暴露史，考虑多重耐药G-菌及厌氧菌感染可能。病例2外院培养为多重耐药铜绿假单胞菌(美罗培南耐药)，治疗过程中痰培养也提示铜绿假单胞菌(美罗培南中介)。两个病例中的病原菌虽然对美罗培南耐药或中介,但是通过延长美罗培南的给药时间，均获得了良好的抗菌效果，同时避免了联合使用其他抗菌药物。上述美罗培南使用方法目前属于超说明书用药，该院RICU病房医师与病人沟通病情及治疗方案时均获得病人的理解。

对于美罗培南中介或耐药的病原菌，延长美罗培南给药时间能够增强药物抗菌作用，减少药物用量和剂量相关性不良反应。根据药物PK/PD原理优化抗生素治疗方案，使疗效最大化和毒副反应最小化，是重症肺炎病人抗生素治疗的理想策略。

【参考文献】

[1]Drusano G L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents[J]. Clin Infect Dis,2003,36 (Suppl 1):S42-S50.

[2]Bustamente C I, Drusano G L, Tatem B A,etal. Postantibiotic effect of imipenem onPseudomonasaeruginosa[J]. Antimicrob Agents Chemother,1984,26(5):678-682.

[3]Roberts J A, Kirkpatrick C M J, Roberts M S,etal. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolusversuscontinuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution[J]. J Antimicrob Chemother,2009,64(1):142-150.

[4]Roberts J A, Paratz J, Paratz E,etal. Continuous infusion of β-lactam antibiotics in severe infections: a review of its role[J]. Int J Antimicrob Agents，2007，30(1):11-18.

[5]Kasiakou S K, Lawrence K R, Choulis N,etal. Continuousversusintermittent intravenous administration of antibacterials with time-dependent action: a systematic review of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters[J]. Drugs,2005,65(17):2499-2511.

[6]Mouton J W, Vinks A A. Continuous infusion of β-lactams[J].Curr Opin Crit Care,2007,13(5):598-606.

[7]Berthoin K, Le Duff C S, Marchand-Brynaert J,etal. Stability of meropenem and doripenem solutions for administration by continuous infusion[J]. J Antimicrob Chemother,2010,65(5):1073-1075.

[8]Manning L, Wright C, Ingram P R,etal. Continuous infusions of meropenem in ambulatory care: clinical efficacy, safety and stability[J], PLoS One,2014,9(7):e102023.

[9]Lee L S, Kinzig-Schippers M, Nafziger A N,etal. Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,2010,68(3):251-258.

[修回日期]2015-06-03

[本文编辑]刘海涛

·临床药师·

[收稿日期]2015-01-07

通信作者*(Corresponding author)：方洁，E-mail: 13916730218@139.com

作者简介査娴(女)，药师.E-mail: 15951960629@163.com

DOI：10.5428/pcar20150622

[中图分类号]R969.3，R978

[文献标志码]B

[文章编号]1671-2838(2015)06-0470-03