婴幼儿活体肝移植受者接受乙型肝炎核心抗体阳性供肝后的早期安全性分析

孙晓叶，高伟，蔡金贞，李俊杰，康永振，沈中阳（天津市第一中心医院器官移植中心，天津市器官移植重点实验室 天津 300192）

活体肝移植（LDLT）作为终末期肝病的手术治疗方法之一，近年来得到迅速发展，尤其在小儿肝移植领域，因为切除供肝质量小，供者安全系数高，发展更是突飞猛进［1］。但术中难免遇到乙型肝炎（乙肝）核心抗体阳性（HBcAb+）供肝者。本研究对HBcAb+供肝者术前及术后早期资料进行收集和登记，并对受者的安全性进行评价分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组：收集天津市第一中心医院自2010年7月至2013年12月完成的86例接受亲属活体部分供肝肝移植患儿的临床资料，其中男性48例，女性38例；年龄（6.64±2.77）个月；体重（8.06±2.16）kg；原发疾病均为先天性胆道闭锁，患儿术前均无乙肝感染；术前小儿终末期肝病模型（PELD）评分（15.98±13.77）分。肝移植术前行葛西手术46例，葛西术后病情无明显缓解；未行葛西手术40例。

全部供者均为三代以内血亲，自愿无偿捐献肝脏，其捐赠行为均经医院及天津市卫生局双重伦理委员会批准。根据供体血清HBcAb检测结果不同可将其分为两组：HBcAb+组32例和乙肝核心抗体阴性（HBcAb-）组54例，两组供体乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg），乙肝e抗体（HBeAb）均为阴性，乙肝病毒（HBV）复制阴性。

1.2 供者和受者术前评估及筛查

1.2.1 供者术前评估及筛查：供者入选标准为身心健康并无偿自愿捐献部分肝脏。供者和受者血型尽量相同，至少符合输血原则。排除相关传染性疾病。术前常规行强化CT及磁共振胰胆管造影（MRCP）重建肝血管及胆道系统，CT测定并计算全肝体积及各肝叶（段）体积。肝脏受损及肝叶（段）与受者腹腔容积不匹配者不作为供者［2］。

1.2.2 受者术前评估及筛查：患儿入选标准为肝功能失代偿并伴有不同程度的生长发育停滞。婴幼儿活体肝移植受者评估与成人基本相同，但要特别注意患儿的既往手术史、营养状态、肺部炎症和胆管炎症情况，以及身体其他部位如心脏等有无畸形存在、肝脏血管有无变异等。

经过对供者和受者严格的评估及筛查，符合条件者经伦理委员会审批，通过审批后限期行活体肝移植手术。

1.3 供受者手术

1.3.1 供者手术：全部供者选取肝左外叶作为供肝。腹部反“L”形切口，游离切断肝脏韧带，游离所取肝叶的血管，确定肝脏切线，超声刀断离肝实质。劈离肝脏后，分别阻断肝动脉、门静脉和肝静脉，并给予迅速离断，将供肝取出。供肝一旦离体后，立即低温保存、灌注、修整，供肝称重。

1.3.2 受者手术：取双侧肋缘下切口，游离肝脏，在左右肝动脉及门静脉的分叉处以远断离血管，结扎远端。病肝切除后，将供肝肝静脉与受者腔静脉进行端侧吻合，门静脉及肝动脉行端端吻合，胆道行胆肠吻合。

1.4 受者术后治疗及监测：受者术后入重症监护病房（ICU）监护，适时转回普通病房。给予抗排斥、预防感染、营养支持、保肝、抗凝等治疗，术后定期监测血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能及免疫抑制剂血药浓度，多普勒超声监测肝脏血流频谱。

1.5 监测指标：术前1、2天及术后1、3、7、14、28天监测肝功能指标，是指总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、国际标准化比值（INR）。另外记录受体手术时间，ICU停留时间等。

1.6 统计学方法：数据统计分析采用SPSS 21.0，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间变量比较采用独立样本t检验；计数资料的比较采用Fisher确切概率法检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较（表1）：两组受者平均年龄、平均体重、术前PELD评分、手术时间、ICU停留时间，以及供者平均年龄、平均体重、供肝重量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组受者手术前后肝功能变化比较（表2）：术前1、2天及术后1、3、7、14、28天两组受者TBil、DBil、AST、ALT、INR比较差异亦均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 随访结果：86例受者均按时随访，随访时间为12～53个月，共5例患儿死亡，其中HBcAb+组患儿死亡3例，1例于术后第8个月因肝功能衰竭死亡，另外2例分别于移植术后1个月和术后4个月死于肺部感染；HBcAb-组患儿死亡2例，分别死于感染导致的腹泻和多器官功能衰竭。总病死率为5.81%，HBcAb+组病死率为9.37%，HBcAb-组病死率为3.70%，两组比较差异无统计学意义（Fisher确切概率检验，双侧0.356，单侧0.265）。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

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表2 两组受者手术前后肝功能指标比较（±s）

表2 两组受者手术前后肝功能指标比较（±s）

TB（μmol/L）术前 术后1天 术后3天 术后7天 术后14天 术后21天 术后28天HBcAb+组 32 297.95±187.41 131.84±74.66 65.93±37.69 47.31±39.17 22.42±22.49 24.53±43.96 23.02±68.33 HBcAb-组 54 300.29±232.18 131.42±83.78 65.07±45.65 48.93±37.21 23.95±17.74 22.78±26.98 25.32±70.52 t值 -0.048 0.023 0.090 -0.191 -0.348 0.228 -0.145 P值 0.962 0.981 0.929 0.849 0.729 0.820 0.885组别 例数（例）DB（μ mol/L）术前 术后1天 术后3天 术后7天 术后14天 术后21天 术后28天HBcAb+组 32 144.29±88.28 44.16±27.80 24.49±16.19 19.22±20.15 9.13±12.23 10.50±22.88 10.36±36.98 HBcAb-组 54 140.18±94.93 44.61±27.83 24.82±20.05 19.62±18.83 9.56± 8.69 9.33±15.83 10.62±34.61 t值 0.198 -0.074 -0.079 -0.093 -0.188 0.278 -0.032 P值 0.843 0.941 0.937 0.926 0.851 0.782 0.974组别 例数（例）AST（U/L）术前 术后1天 术后3天 术后7天 术后14天 术后21天 术后28天HBcAb+ 组 32 305.14±237.76 702.69±612.52 139.64±166.78 89.60 ±98.94 59.37 ±70.21 39.37 ±32.95 42.94 ±52.23 HBcAb- 组 54 264.13±198.49 636.83±576.62 115.34±138.70 82.38 ±75.26 56.02 ±48.79 45.48 ±41.39 47.14 ±35.86 t值 0.856 0.500 0.728 0.382 0.261 -0.703 -0.436 P值 0.394 0.618 0.469 0.704 0.795 0.484 0.664组别 例数（例）ALT（U/L）术前 术后1天 术后3天 术后7天 术后14天 术后21天 术后28天HBcAb+组 32 177.70±127.89 633.40±570.30 335.33±318.80 244.37±344.08 81.31±113.52 67.10±156.78 41.18± 34.94 HBcAb-组 54 145.21±134.56 1289.66±4838.88 303.63±215.23 210.53±203.24 87.66± 81.76 62.32± 65.63 76.68±108.61 t值 1.099 -0.762 0.550 0.574 -0.300 0.197 -1.737 P值 0.275 0.448 0.584 0.567 0.765 0.845 0.086组别 例数（例）INR术前 术后1天 术后3天 术后7天 术后14天 术后21天 术后28天HBcAb+组 32 1.48±0.65 1.74±0.34 1.42±0.25 1.83±1.36 1.42±1.16 1.33±1.27 2.66±7.05 HBcAb-组 54 1.43±0.49 1.60±0.49 1.37±0.23 1.60±1.21 1.54±0.69 1.54±1.37 1.17±0.81 t值 0.410 1.373 0.942 0.833 -0.616 -0.704 1.540 P值 0.683 0.173 0.349 0.407 0.540 0.484 0.127组别 例数（例）

3 讨 论

由于诊断技术的提高，先天性胆道闭锁患儿的诊出率增加。部分患儿行葛西手术治疗，另有一部分患儿错过葛西手术时机。据统计，行葛西手术的患儿只有1/3可以治愈，其余2/3的患儿和错过手术时机的患儿仍进展为肝硬化，这些患儿需要进行肝移植手术才能挽救生命［3］。LDLT是近年来逐步发展起来的一种新的肝移植方法，它的开展解决了供体肝来源问题，降低了等待移植中的病死率，同时也显示了良好的效果，已在国内外小儿肝移植中广泛应用［4-6］，目前术后1年生存率已达90%以上［7-8］。供体短缺已经成为肝移植发展的瓶颈，近年来，由于死囚器官应用逐渐被废除，这一问题更为突出。在这一背景下，活体器官移植数量增加，尤其是小儿肝移植数量显著增加。

中国人群HBV感染率为57.6%，HBV携带率为9.75%，肝移植供者HBV感染或携带率也较高。HBcAb+、HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-、HBV 复制阴性供肝被认为是曾经感染过乙肝或者HBV潜伏在肝脏中［9-11］，但目前并无肝炎活动的生化证据。有文献表明应用HBcAb+供肝是安全的［12］，采用HBcAb+供肝受者中短期生存率为66%～100%［13-14］。这些研究为充分利用HBcAb+供肝提供了宝贵的临床依据，无疑将挽救更多的患者生命。对于婴幼儿肝移植受者，如果没有合适肝源，则面临生命危险，为了挽救更多患儿生命，本院在应用HBcAb+供肝领域做了初步尝试。

对于HBcAb+供肝婴幼儿肝移植，我们在供者术前评估筛查方面给予了更多的关注。如果术前乙肝两对半检查提示HBcAb+，HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-，则进一步确认HBV复制情况，确保无HBV复制才进行下一步评估。在接下来的影像学评估中，重点与影像学医师沟通，确认供者肝脏有无实质性损伤，有无脂肪肝，甚至有无肝纤维化、肝硬化。一旦存在上述情况，立即停止进一步评估，取消供者资格。

Cholongitas等［15］对各个移植中心数据进行统计显示，在HBcAb+供肝应用于HBsAg-的患者中，乙肝感染率为18.9%。其中有些移植中心采取预防措施，受者乙肝感染率为8.2%，而未采取预防措施的受者乙肝感染率高达28.2%。这表明对使用HBcAb+供肝的受者，采用一定的有效措施能够预防乙肝感染。本中心在术后给予以HBcAb+供肝的患儿乙肝免疫球蛋白加或不加核苷类似物预防乙肝感染。在围术期，密切监测肝功能恢复情况及乙肝新发情况。经积极预防，所有患儿在围术期均无新发乙肝出现。对肝移植术后早期患儿的手术时间、ICU停留时间及肝功能恢复情况进行比较，结果显示，HBcAb+供肝患儿的手术时间、ICU停留时间及肝功能恢复情况与HBcAb-供肝患儿差异均无统计学意义。这表明，在采取适当预防乙肝复发措施的基础上，HBcAb+供肝至少在围术期对患儿来说是安全的，长期的随访经验有待进一步总结。