钙调神经酶抑制剂类药物在肝移植中的临床应用

石蕊，范虹（北京诺华制药有限公司，大中国区医学事务部，北京 100004）

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自肝移植成为治疗终末期肝病的有效手段以来，钙调神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）在保护移植物功能方面发挥了重要作用。近年来肝移植受者的短期存活率得到了显著提高，但是长期存活率并不令人满意。因此，影响移植患者长期存活的危险因素，以及免疫抑制药物对患者长期存活的影响，逐渐成为移植专家日益关注的重点。针对上述问题，本篇将围绕以下3方面展开论述：① 影响肝移植临床预后的危险因素解读；② CNI类药物对肝移植存活的影响分析；③ 他克莫司转换为环孢素的剂量浓度参考。

1 影响肝移植临床预后的危险因素解读

影响肝移植预后的主要因素包括肝脏相关疾病（肝炎、肝硬化等）、心血管疾病、移植后期肾功能不全等。其中，糖尿病是造成心血管疾病、肝脏纤维化和丙型肝炎（丙肝）复发的主要高危因素，直接影响肝移植患者的远期预后。有研究显示，在以环孢素（Ciclosporin A，CSA）为主的免疫抑制方案中，糖尿病发生率低于以他克莫司为主的方案。因此，包括国际移植协会在内的学术团体在移植后新发糖尿病（new onset diabetes mellitus，NODM）的治疗指南中推荐：若NODM患者高血糖持续存在，建议将他克莫司换成CSA。此外，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）导致的肝脏相关性疾病是肝移植患者的主要死亡原因，而有研究指出，CSA能够以剂量依赖方式抑制HCV RNA复制，控制丙肝复发。在预防肝移植急性排斥反应方面，关于他克莫司与CSA的比较结论不一：部分研究显示两者之间无显著差异，部分研究显示他克莫司优于CSA。

2 CNI类药物对肝移植后存活率的影响分析

Meta分析指出，不管选择何种CNI类药物，受者/移植物的1年存活率以及肝纤维化的发生率相似。尽管有研究显示，接受CSA治疗和接受他克莫司治疗的丙肝受者1～4年生存率无差异，但他克莫司所致糖尿病对HCV复发的影响依然值得关注。在防治丙肝复发方面，供肝活检和HCV RNA的常规监测，可为临床研究提供有力证据。

3 他克莫司转换为CSA的浓度/剂量参考

关于他克莫司转换为CSA的浓度/剂量标准，目前专家比较认可的是：停用他克莫司24小时后开始服用CSA，起始剂量根据肝肾功能情况决定。对于没有并发症的60岁以下成年人，若移植术后3个月，他克莫司的谷浓度在8～12 μg/L，则转换为CSA后，C2一般在800～1 200 μg/L，C0在250～350 μg/L；若3～6个月时，他克莫司的谷浓度在6～10 μg/L，则转换为CSA后，C2一般在 600～ 1 000 μg/L，C0在 200～ 300 μg/L ；具体情况依术前疾病、目前身体状况、年龄和肝肾功能以及是否联合用药等遵照医嘱执行。多数研究推荐根据C2调整药物剂量，但也有研究根据C0调整药物剂量。药代动力学数据显示：C2是Cmax的最佳替代指标，与C0监测相比，与白细胞介素-2（IL-2）抑制相关性更好、更一致，从而能进一步降低急性排斥反应的发生率和严重程度，并降低急性肾功能不全发生率。