血清Corin水平对非ST段抬高急性冠脉综合征预后的意义

王占银 （甘肃环县社区卫生服务中心,甘肃庆阳745708）

血清Corin水平对非ST段抬高急性冠脉综合征预后的意义

王占银 （甘肃环县社区卫生服务中心,甘肃庆阳745708）

【摘 要】目的:明确丝氨酸蛋白酶Corin在急性冠脉综合征患者中的水平变化及其作为预后标志物的临床意义.方法:本研究共纳入2010-12/2014-12受试对象255名,其中进行经皮冠脉介入（PCI）的非ST抬高急性冠脉综合征患者152名,对照健康体检人员103名.采用酶联免疫吸附法（ELISA）对丝氨酸蛋白酶Corin的水平进行检测.结果:丝氨酸蛋白酶Corin在急性冠脉综合征患者中的水平要显著低于对照组患者（798±288 pg/mL vs1165±613 pg/mL,P＜0.05）.丝氨酸蛋白酶Corin在发生主要心血管事件的急性冠脉综合征患者中的水平要显著低于未发生急性冠脉综合征的患者（698.16± 233.67 pg/mL vs952.1±297.81 pg/mL,P＜0.05）.经多元逻辑回归分析显示Corin的水平是急性冠脉综合征PCI术后发生主要心血管事件的显著预测子（P＜0.05）.结论:非ST段抬高急性冠脉综合征患者和发生主要心血管事件的急性冠脉综合征患者的血清Corin水平都呈现显著降低的趋势.在急性冠脉综合征的患者中,Corin可能可以作为一种新型的生物标记物独立或联合其他生物标记物用于心血管事件分类评价及临床结果预测.

【关键词】Corin;急性冠脉综合征;主要心血管事件;生物标志物

0 引言

心血管是目前世界上致残和致死的最主要原因［1］.急性冠脉综合征作为一种可能由不同病因导致的复杂疾病,一直受到人们的关注.寻找和发现能够反映急性缺血性心脏的生物标志物能为我们提供一种以非侵入性的方式去更好的理解急性冠脉综合征的病因和后果［2］.目前,急性冠脉综合征患者治疗的主要目标为减少心血管并发症的发生和预防主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）的发生.一个良好的生物标志物不仅应具有高特异性和敏感性,而且能够为疾病的诊断和预后提供重要的指示作用.

目前已有多项研究证实,脑钠肽是一种良好的心血疾病生物标志物.脑钠肽对心血管系统具有重要的保护作用,并且能够以无活性的形式分泌进入血液循环［3］.血液中脑钠肽的水平能够在心肌壁压力增加的情况下增高,因此主要被用于心衰的诊断和预后［4-5］.Corin是一种二型跨膜丝氨酸蛋白酶,其在内皮和心肌细胞上高表达［6］.Corin能够将脑钠肽和房钠肽的前体进行剪切从而使他们转化为活性形式的脑钠肽和房钠肽［7］.研究者认为Corin参与高血压、心肌肥大［8］和心衰［9］的过程.目前的研究认为,男性中的Corin水平要高于女性［10］,正常人中的Corin水平要高于心衰患者［11］.目前有关Corin在急性冠脉综合征患者中的作用仍不清楚,鉴于其重要作用,有必要对其进行研究.

本研究旨在明确Corin在行经皮冠脉介入手术（oercutanrous coronary intervention,PCI）的急性冠脉综合征患者中的水平变化并研究其对PCI术后发生MACE的预测作用.

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究于2010-12/2014-12进行,共纳入255名受试对象,其中进行PCI的非ST抬高急性冠脉综合征连续就诊患者152名,对照健康体检人员103名.急性冠脉综合征患者的入选标准如下:患者因出现急性期非ST段抬高急性冠脉综合征入院;患者出现缺血性胸痛、心电图呈ST-T段动态改变、一过性ST段压低、T段改变;患者的血清心肌肌钙水平出现升高的现象;入院后72 h的冠脉造影结果显示出现70%再狭窄;肌酸酐水平＜15 mg/L.排除标准如下:非显著性冠状动脉疾病;心衰患者出现气短症状并经胸片检查出现肺充血、颈静脉突出或足踝水肿或左室射血分数＜45%;ST段抬高心梗患者或任何在急性住院期间出现ST抬高或类似症状的患者;慢性肾衰竭患者（肌酸酐＞15 mg/L）;无法提供书面知情同意书的患者.本研究的实验方案获得我院伦理道德委员会的通过.所有的受试对象均签署书面知情同意书.

1.2 研究方法 疾病定义及随访:对所有入选患者通过电话或门诊进行随访获得有关MACE的信息,随访截止时间为2014-12.MACE的定义为非致命性心肌梗死、死亡、冠脉血运重建、中风、不稳定心绞痛等.如果患者使用口服降糖药或胰岛素进行治疗则被认为是糖尿病患者.如果患者有高血压或高脂血症病史则认为是高血压和高脂血症患者.重度吸烟定义为每日吸烟超过10支.男性血红蛋白水平＜120 g/L或女性血红蛋白水平＜110 g/L则认为是贫血.

血样采集:所有急性冠脉综合征患者的血样采集均在入院后24 h内进行,采集5 mL置于枸橼酸钠抗凝管内,3000 r/min离心15 min,收集上清液置于无菌离心管中,保存于-80°上清液冰箱中待检.

脑钠肽及心肌肌钙蛋白Ⅰ水平检测:脑钠肽及心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）检测采用美国Abbott AxSym全自动免疫分析仪及其配套试剂、定标液与质控品,测定原理为微粒子酶免疫分析法,cTnI＞0.2 ng/mL则被认定为阳性,脑钠肽在健康人中的水平一般为＜100 pg/mL.

血清Corin水平检测:血清Corin水平的测定采用美国 R&D公司生产的酶联免疫（enzyme-Linlced immunoabsorbent assay,ELISA）试剂盒进行检测. Corin的正常水平为 296～2451 pg/mL,平均值为1165 pg/mL.板内和板间的变异系数分别为5.7%和3.7%,检测范围为7.9～5800 pg/m L.

1.3 统计学处理 所有的数据统计均采用SPSS18.0软件进行（美国SPSS公司）.计量数据采用均数±标准差（）,计数数据采用百分率（%）表示.计量数据根据是否正态分布分别采用 Student t检验和Wilcoxon rank-sum检验进行.计数数据采用x2检验. Corin水平与年龄及与血压之间的相关性采用Pearson相关系数分析.采用逻辑回归分析进行MACE的危险因素预测,P＜0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 受试者的一般资料 急性冠脉综合征患者和对照组的基本资料如表1所示,以Corin作为因变量,高血压、年龄、性别作为自变量进行多元线性回归分析,结果显示性别和年龄与Corin的水平显著相关（性别:P＜0.05,年龄:P＜0.05）.

表1 急性冠脉综合征及对照组一般资料

2.2 急性冠脉综合征及对照组Corin水平比较 本研究将急性冠脉综合征患者及对照组患者分成四种类型,分别为全体对象、男性对象、女性对象及年龄匹配的对象.其中年龄匹配的对象在急性冠脉综合征及对照组中的人数分别为83人和60人,年龄分别为（55.1±5.7）岁和（53.9±6.1）岁.结果显示,Corin水平在不同组别的急性冠脉综合征患者中的水平都要显著高于对照组患者（P＜0.05,表2）.同时对脑钠肽的水平检测结果显示急性冠脉综合征患者的脑钠肽水平为（91±125）pg/mL.

表2 急性冠脉综合征及对照组Corin水平比较 （）

表2 急性冠脉综合征及对照组Corin水平比较 （）

aP＜0.05 vs对照组.

组别 全体对象 男性 女性 年龄匹配对照组 1165±613 1505±576 832±443 1173±659急性冠脉综合征组（急性期） 798±288a859±282a571±180a841±293a

2.3 出现或未出现主要不良心血管事件的患者比较

本研究根据随访的结果将急性冠脉综合征的患者进一步分为出现MACE组和Non-MACE组（表3）.其中出现主要不良心血管事件的患者92名,在这92名患者中,48人（52.1%）再次进行了PCI手术、24人（26.1%）出现不稳定心绞痛、4人（4.3%）进行了冠脉搭桥手术、6人（6.5%）出现中风、6人（6.5%）出现急性心肌梗死、4人（4.3%）发生死亡.相比于未出现主要不良心血管事件的患者,出现主要不良心血管事件患者的Corin水平（698.16±233.67 pg/mL vs 952.1± 297.81 pg/mL,P=0.000）、男性患者的 Corin水平（761.67±227.47 pg/mL vs970.45±299.15 pg/mL,P= 0.000）均出现显著降低的现象.此外,两组患者在性别、高血压、糖尿病、贫血及心肌肌钙蛋白Ⅰ阳性比较上,差异有统计学意义（P＜0.05）.

表3 出现或未出现主要不良心血管事件（MACE）的患者基本资料的比较

2.4 多元逻辑回归分析 本研究通过多元逻辑回归对影响MACE的发生因素进行分析.分别通过输入潜在的预测因素（包括年龄、性别、Corin水平及其他一些危险因素）进行检测.其中在Corin水平分析中,以50 pg/mL为步长通过逐步法分析.结果显示Corin水平为MACE的主要预测因素（P=0.000,OR= 0.834,95%CI=0.754-0.922）.另外,性别、高血压、贫血及心肌肌钙蛋白Ⅰ阳性在多元分析中也呈现显著性影响（P=0.04,P=0.04,P=0.05和P=0.05,表4）.

表4 多元回归分析在经皮冠脉介入（PCI）后出现心血管不良事件的危险因素

3 讨论

Corin作为一种二型跨膜蛋白在钠肽系统中起着十分重要的作用［12］.由于它是位于细胞膜上的分子,很容易就能够想到Corin能够从内皮细胞和心肌细胞上脱落进入到血液中［13］.目前已有相关研究通过酶联免疫吸附法来检测Corin在血液中的水平［14］.本研究对急性冠脉综合征患者和健康对照者的血清水平进行了检测.我们的结果显示Corin的水平在急性冠脉综合征患者中的水平要显著低于健康对照者.同时我们还进一步对急性冠脉综合征的患者根据是否出现MACE进行分类,结果显示在发生MACE的患者,血清Corin的水平要显著低于Non-MACE的患者.此外,我们还发现患者的性别对Corin的水平也有影响,女性患者Corin的水平要显著低于男性患者,这与前面的研究结果一致［15］.血清中Corin水平的降低可能意味着活性脑钠肽水平的降低.如果这种推测成立的话,脑钠肽水平的降低可能导致对发生损伤的血管和心肌的保护减弱,从而导致后续心血管事件的发生机率增加.相对而言,血浆中的脑钠肽水平被认为主要依赖于心脏分泌脑钠肽前体的水平,而脑钠肽前体的分泌依赖于心肌壁的压力,因此血中脑钠肽可以作为心衰的一个重要生物标志物.通过心衰的机制,脑钠肽的水平可能可以预测急性冠脉综合征,而Corin则是以血管保护的一个指示物.

本研究未发现Corin的水平和脑钠肽水平之间存在相关性,这与Shrestha等［16］的报道类似,并且与组织和血清中脑钠肽的水平并不相同的观点一致［17］.尽管如此,PCI术后症状稳定的急性冠脉综合征患者的脑钠肽水平出现升高现象,这与 Voors等［18］的研究结果类似.他们的研究同样发现从非ST段抬高心梗中恢复过来的患者也出现脑钠肽水平升高.因此推测急性期Corin水平的降低可能会影响脑钠肽水平的升高,而在病情稳定后,Corin水平的恢复导致脑钠肽水平的升高.另外一种可能的解释是心肌肥大导致心脏功能恶化,从而引起激素的分泌而导致心肌壁压力的增强.但是我们在发生MACE和Non-MACE的患者中,并未观察到脑钠肽水平的变化.这可能是由于在本研究中,这两组患者的数量并不一致.

本研究还观察到急性冠脉综合征的患者中心肌肌钙蛋白I水平升高,其对于PCI术后MACE的发生同样具有预测作用,这与前面的研究结果一致［19］.此外,还发现贫血和高血压对于PCI术后MACE的发生也具有预测作用,该结果也与前面的研究结果一致［20］.

本研究也存在一些不足之处.第一,患者样本数相对较少,而且发生MACE与Non-MACE患者之间数量有一定差异,导致结果的精确度下降.第二,并未在随访期间对患者的Corin水平也进行检测,从而动态跟踪Corin的水平.

综上所述,Corin可以作为一种新型的心血管生物标志物,可用于预测急性冠脉综合征患者在PCI术后发生MACE的可能性.

【参考文献】

［1］Battistoni A,Rubattu S,Volpe M.Circulating biomarkers with preventive,diagnostic and prognostic implications in cardiovascular diseases［J］.International journal of cardiology,2012,157（2）:160-168.

［2］Morrow DA,Cannon CP,Jesse RL,etal.Nationalacademy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines:Clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes［J］.Clinical chemistry,2007,53（4）:552-574.

［3］Moreira W,Timmermans C,Wellens HJ,et al.Long term outcome of cavotricuspid isthmus cryoablation for the treatmentof common atrial flutter in 180 patients:A single center experience［J］.Journal of interventional cardiac electrophysiology,2008,21（3）:235-240.

［4］Daniels LB,Maisel AS.Natriuretic peptides［J］.Journal of the A-merican College of Cardiology,2007,50（25）:2357-2368.

［5］Dries DL.Process matters:Emerging concepts underlying impaired natriuretic peptide system function in heart failure［J］.Circulation Heart failure,2011,4（2）:107-110.

［6］Jiang J,Wu S,WangW,etal.Ectodomain shedding and autocleavage of the cardiac membrane protease corin［J］.The Journal of biological chemistry,2011,286（12）:10066-10072.

［7］Semenov AG,Tamm NN,Seferian KR,et al.Processing of pro-b-type natriuretic peptide:Furin and corin as candidate convertases［J］. Clinical chemistry,2010,56（7）:1166-1176.

［8］Wang W,Liao X,Fukuda K,et al.Corin variant associated with hypertension and cardiac hypertrophy exhibits impaired zymogen activation and natriuretic peptide processing activity［J］.Circulation research,2008,103（5）:502-508.

［9］Chen S,Sen S,Young D,etal.Protease corin expression and activity in failing hearts［J］.American journal of physiology Heart and circulatory physiology,2010,299（5）:H1687-1692.

［10］Ibebuogu UN,Gladysheva IP,Houng AK,etal.Decompensated heart failure is associated with reduced corin levels and decreased cleavage of pro-atrial natriuretic peptide［J］.Circulation Heart failure,2011,4（2）:114-120.

［11］ Chang AY,Abdullah SM,Jain T,et al.Associations among androgens,estrogens,and natriuretic peptides in young women: Observations from the dallas heart study［J］.Journal of the American College of Cardiology,2007,49（1）:109-116.

［12］Ichiki T,Huntley BK,Heublein DM,et al.Corin is present in the normal human heart,kidney,and blood,with pro-b-type natriuretic peptide processing in the circulation［J］.Clinical chemistry,2011, 57（1）:40-47.

［13］Yan W,Wu F,Morser J,et al.Corin,a transmembrane cardiac serine protease,acts as a pro-atrial natriuretic peptide-converting enzyme［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2000,97（15）:8525-8529.

［14］Peleg A,Jaffe AS,Hasin Y.Enzyme-linked immunoabsorbent assay for detection of human serine protease corin in blood［J］.Clinica chimica acta;international journal of clinical chemistry,2009,409 （1-2）:85-89.

［15］Dong N,Chen S,Wang W,et al.Corin in clinical laboratory diagnostics［J］.Clinica chimica acta;international journal of clinical chemistry,2012,413（3-4）:378-383.

［16］Shrestha K,Troughton RW,Borowski AG,et al.Plasma corin levels provideminimal prognostic utility incremental to natriuretic peptides in chronic systolic heart failure［J］.Journal of cardiac failure, 2010,16（8）:621-627.

［17］Clerico A,Fontana M,Zyw L,et al.Comparison of the diagnostic accuracy of brain natriuretic peptide（bnp）and the n-terminal part of the propeptide of bnp immunoassays in chronic and acute heart failure:A systematic review［J］.Clinical chemistry,2007,53（5）: 813-822.

［18］Voors AA,Belonje AM,Zijlstra F,etal.A single dose of erythropoietin in st-elevation myocardial infarction［J］.European heart journal,2010,31（21）:2593-2600.

［19］Thygesen K,Mair J,Katus H,et al.Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care［J］.European heart journal,2010,31（18）:2197-2204.

［20］Hasin T,Sorkin A,Markiewicz W,et al.Prevalence and prognostic significance of transient,persistent,and new-onset anemia after acutemyocardial infarction［J］.The American journal of cardiology, 2009,104（4）:486-491.

The prognosis prediction value of serum corin in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome

WANGZhan-Yin
Community Health Service Centre of Huanxian, Qingyang 745708,China

【Abstract】AIM:To investigate the level of serine protease corin and its role in prognosis prediction in patients with acute coronary syndrome（ACS）.METHODS:A total of 255 subjects were included in this study,including 152 ACS patients who underwent percutaneous coronary intervention and 103 control subjects.The serum corin level of all these subjects were measured by enzyme-linked immunoabsorbent assay.RESULTS: The corin levelwas significantly lower in ACS patients than in the controls（798±288 pg/mL vs 1165±613 pg/mL,P＜0.05）.A significantly lower corin level was also observed in ACS patients who developedmajor adverse cardovascular events（MACE）than those who did not experience major adverse cardiovascular events （698.16±233.67 pg/mL vs 952.1±297.81 pg/mL,P＜0.05）. Using a multiple logistic regression model,corin level was a predictor of post-ACSMACE（P＜0.05）.CONCLUSION:The serum corin levels of patients with non-ST-elevation ACS and those who encountered major adverse cardiovascular events decreased significantly.In ACS patients,corin,as a novel biomaker,could be used either alone or in combination with other biomarkers for cardiovascular risk stratification assessment and outcome prediction.

【Keywords】Corin;acute coronary syndrome;major adverse cardiovascular events;biomaker

【中图分类号】R541.4

【文献标识码】A

文章编号:2095-6894（2015）07-093-04

收稿日期:2015-04-25;接受日期:2015-05-10

作者简介:王占银.主治医师.研究方向:内科.E-mail:781840798@qq.com