老年COPD患者奈替米星静脉滴注给药的药动学研究与临床效果分析

陈昆肖应林

老年COPD患者奈替米星静脉滴注给药的药动学研究与临床效果分析

陈昆肖应林

【摘要】目的研究老年慢性阻塞性肺部疾病(COPD)患者奈替米星(NTM)静脉滴注给药在下呼吸道的分布和药物动力学，并分析其临床疗效和不良反应。方法24例COPD患者分为A、B组，每组12例。2组NTM剂量分别为A组每天7.0 mg/kg，B组给予5.0 mg/kg，静脉滴注。利用荧光偏振免疫方法，使用尿素替代肺泡液稀释内标，测定肺泡液、支气管分泌液和血清中的NTM浓度。结果A组药物动力学参数表现为，血清中NTM最高浓度Cmax可达(26.73±4.96) mg/L，消除半衰期为3.95 h;肺泡液中最高浓度为(7.75±2.12) mg/L，是血清Cmax的30%，而支气管分泌液中药物的浓度与肺泡液浓度呈正相关(r=0.6434，P＜0.05)。采用静脉滴注给药方式，肺泡中的药物浓度比常见肺炎致病菌的MIC值高。连续给药7 d后，所有患者均未见神经、肝、肾毒性。结论静脉滴注给药方式，给药间隔时间长，且不会增加不良反应，更适用于临床上老年COPD患者的治疗。

【关键词】静脉给药;奈替米星;肺疾病，阻塞性;临床效果;药动学

项目来源:广东省医学科学技术研究基金项目(编号: wsTJJ20131227422827196210240020)

作者单位: 518110广东省深圳市龙华新区中心医院药剂科(陈昆)，内科(肖应林)

慢性阻塞性肺部疾病(COPD)是一种常见的呼吸科疾病，此病多与肺部对有害颗粒或是有害气体的异常炎性反应相关［1］。该病的病理特征为气道的长期、慢性炎症，支气管黏膜出现水肿，进一步加剧气道狭窄病症，导致气流受限［2］。奈替米星(NTM)作为新一类氨基糖苷抗生素，对耐药绿脓假单胞杆菌以及部分耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的抗菌作用，已被应用于COPD老年患者的临床治疗中。然而，氨基糖苷类药物因自身的耳毒性和肾毒性，必须严格控制用药浓度［3］。因此，有必要探究NTM在治疗老年COPD的临床应用中血药浓度控制在什么范围可以在不良反应少的情况下实现最佳的治疗效果。选择在本院治疗的24例COPD患者，分别给予每天7.0和5.0 mg/kg的NTM，考察静脉滴注给药的药物动力学以及临床效果，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2010年1月至2012年3月在本院ICU住院期间确诊为COPD的24例患者，其中女9例，男25例;年龄55～81岁，平均年龄(72±5)岁。纳入标准:治疗前未使用过其他氨基糖苷类药物;除高血压和心脑血管外无其他病史;肝肾功能正常;无前庭或听力障碍。按照随机数字表法，将24例患者平均分为2组，每天给予A组患者(12例) 7.0 mg/kg的NTM; B组患者(12例) 5.0 mg/kg的NTM。2组一般性资料具有可比性。

1.2试剂与仪器NTM试剂盒(批号: 3454Q100)购自美国Abbott公司; NTM注射剂(批号: 7JBDJA17B)购自美国先灵葆雅公司;台式离心机(型号: 351型)购自美国Abbott公司; Olympus荧光显微镜(型号: AU1000)购自日本Olympus公司。

1.3试验方法

1.3.1给药方案:每天给予A组患者7.0 mg/kg的NTM，B组患者5.0 mg/kg的NTM。2组患者均采用静脉点滴100 ml氯化钠注射液稀释后的NTM，30 min滴完。2组患者每天8∶00一次使用上述剂量的药物，并且联合使用β-内酰胺类抗生素，连续给药7 d。A组患者接受治疗第1天分析NTM的药物动力学，之后接受静脉滴注治疗，此期间不能给予患者其他有神经毒性、肾毒性或氨基糖苷类药物。

1.3.2采集血样:分别在首次给药前和给药后0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2.5、5.5、8.5和24 h，以及第5天和第7天的给药前和给药后30 min采集A组患者2.0 ml的静脉血;分别在第1天给药后的0.5和24 h以及第5天和第7天的给药前和给药后采集B组患者2.0 ml的静脉血。采集的血样均需离心，以3 500 r/min的转速，离心5 min，分离出血清样本，备用。

1.3.3支气管肺泡灌洗取样:将A组的12例患者随机分为4组，每组3例。通过支气管镜灌洗方式，分别在患者接受NTM治疗后的1.5、2.0、2.5和3.0 h取样。在常规局麻方式下，向右主支气管中插入支气管镜，采集支气管分泌液;向右下肺内基底段插入带气囊细硅胶管纤支镜活钳道，通过气囊打气的方式，将0.9%氯化钠溶液通过细硅胶管注入肺泡内灌洗约15 s，后将肺泡液回吸，每次使用10 ml 0.9%氯化钠溶液进行灌洗，重复上述操作3次，回收并混合3次的肺泡灌洗液。涡旋混匀收集到的肺泡灌洗液和支气管分泌液，以13 000 r/min的转速离心10 min，取上清液，备用。

1.3.4测定NTM浓度:分别取100 μl分离后的肺泡液、血清和支气管分泌液，利用荧光偏振免疫法测定NTM的浓度。每次测定前均需进行质控检查，检测下限为0.10 μg/ml。

1.3.5测定尿素:对肺泡液也血清中的尿素浓度使用酶偶联速率法测定。

1.3.6观察疗效和不良反应:对2组患者的体征和症状要每天观察并记录。在用药前、用药后的第1天和第2天以及停药后的第1天、第2天和第3天进行痰培养致病菌加药敏试验和细菌性检查。用药前和用药后均需对患者进行血常规、肝功能、Cr检查、过敏反应、X线、尿常规、BUN以及听力和前庭毒性检查。

1.4统计学分析应用SPSS 18.0统计软件，计量资料以±s表示，采用百分比(%)表示计数资料，采用χ2检验进行组间比较，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1血药浓度利用3P87药物动力学程序模拟，与二室开放模型相符合，qd NTM药物动力学参数分别为:α=2.87 (1/h)，β=0.20 (1/h)，Vc=0.19 (L/kg)，Tα1/2=0.25(h)，Tβ1/2=3.68(h)，K21=1.55(1/h)，K10=0.34(1/h)，K12=1.17(1/h)，AUC=102.36(mg·h－1·L－1)，CLs=0.08(L/h)。此外，2组患者在用药第1天、第5天和第7天的Cmin以及Cmax间差异无统计学意义(P＞0.05)。见图1、表1。

图1　A组患者平均药-时曲线

表1　治疗后NTM平均血药浓度比较　n=12，mg/L，±s

表1　治疗后NTM平均血药浓度比较　n=12，mg/L，±s

组别Cmin 第1天　第5天　第7天　F值　P值Cmax 第1天　第5天　第7天　F值　P值A组　1.0±0.8　1.0±0.9　1.3±1.1　1.873　＞0.05　27±5　26±627±6　1.273　＞0.05 B组　0.6±0.8　0.6±0.8　0.6±0.4　0.983　＞0.05　19±6　19±720±6　1.094　＞0.05

2.2A组肺泡液药-时浓度变化肺泡液和血清中的尿素浓度被用来校正肺泡液中的NTM浓度，经过2.5 h，肺泡液中药物浓度达最高(7.75±2.12) mg/L，是血清Cmax的30%，肺泡液药物浓度与支气管分泌液浓度相关(r=0.6434，P＜0.05)。见表2、图2。2.3疗效A组患者的临床总有效率为86%，细菌

表2　A组患者NTM静脉滴注后肺泡液和支气管分泌液中药物经时浓度

图2　A组患者后肺泡液药-时曲线

清除率为80%，而B组患者的临床总有效率为81%，细菌清除率为77%，其他实验室生化检查指标见表3。

2.4不良反应2组患者在接受治疗的过程中，没有观察到明显的眩晕、听力或前庭损害以及耳鸣等自觉症状，35例患者中仅有1例口麻，1例头晕，但情况轻微，并不影响进一步的治疗。除此之外，并未发现其他不良反应。见表3。

3　讨论

临床上常见的慢性病之一就是COPD，该病的主要特征为气流阻塞，且呈进行性发展［4］。大部分患者经过急性期的积极治疗后，病情处于稳定期，但是，随着疾病的持续性进展，极有可能因肺通气功能不足以及长期的气流阻塞，产生严重的呼吸衰竭甚至是死亡［5］。目前治疗COPD的临床目标是，使患者的生活质量得到改善，呼吸困难的症状得到缓解以及运动耐力得到提高，因此，治疗的重点是减少重塑起到和急性发作的频率。

有研究表明，COPD患者的体液免疫和细胞免疫均有不同程度的降低，归其原因是外周血中T淋巴细胞数减少［6］。COPD患者的淋转测定以及玫瑰花试验均低于正常值，同时，痰内巨噬细胞功能、备解素外体含量以及细胞吞噬功能也明显下降，患者免疫功能的改变使得机体的抵抗力明显减弱，从而造成老年COPD患者病情的加重［7］。因此，控制感染时老年COPD患者治疗过程中的关键。增强患者的抗病能力，改善机体的免疫力，是从根本上治疗COPD的重要因素。

NTM是一种半合成的氨基糖苷类抗生素。NTM对细菌产生的多种核苷转移钝化酶不敏感，因此具有高度的稳定性，同时体外和体内均表现出良好的抗菌活性，是临床应用氨基糖苷类抗生素中较好的品种之一［8］。NTM可应用于泌尿道感染、呼吸道感染、腹腔感染以及妇科感染等，均表现出强大的抗菌活性［9］。但是，NTM作为氨基糖苷类药物，同样具有耳毒性和肾毒性的副作用。当用药剂量过大、疗程多长、用药前肾功能不良或是患者年龄过大时，均会造成氮质血症或是肾功能减退等不良反应。虽然，NTM是氨基糖苷类抗生素中发生毒副作用较小的一种，但是，对于50岁以上的老年患者而言，仍不容忽视其不良反应。有研究表明，临床使用NTM的老年患者中发生肾毒性的概率较高［10］，说明，在老年患者的临床治疗中需严格遵循用药指征，对患者的尿常规等指标要定期监测，针对血药浓度，及时调整用药剂量。

表3　2组患者治疗前后实验室生化指标结果比较　n=12±s

表3　2组患者治疗前后实验室生化指标结果比较　n=12±s

项目A组治疗前　治疗后　t值　P值B 组治疗前　治疗后　t值　P值AST(U)　28.0±4.8　32.1±4.6　4.361　＜0.05　27.9±4.6　25.1±6.5　1.843　＞0.05 ALT(U)　26.9±3.3　23.1±3.6　5.502　＜0.05　27.8.9±3.1　14.1±5.8　14.73　＜0.05 BUN(mmol/L)　6.5±1.3　5.2±1.1　5.398　＜0.05　6.1±1.7　5.2±2.1　2.355　＞0.05 Cr(μmol/L)　105.4±10.8　83.1±11.3　10.088　＜0.05　110.8±10.3　115.6±10.7　2.285　＞0.05

目前，有必要探究NTM在治疗老年COPD的临床应用中血药浓度控制在什么范围可以在不良反应少的情况下实现最佳的治疗效果。有研究指出，静脉滴注给药的Cmax高于Net每日多次给药的血药浓度范围，为了探究患者的临床疗效和安全性与NTM血药浓度的关系，本研究选择在本院治疗的34例COPD老年患者，分别给予高、中两个剂量，考察静脉滴注给药的药物动力学以及临床效果。本研究结果表明，经过2.5 h，接受7.0 mg/kg的NTM组患者的肺泡液中的药物浓度达到最高(7.75±2.12) mg/L，是血清Cmax 的30%，肺泡液药物浓度与血清中药物浓度呈正相关(P＜0.05)。并且，与多种常见的肺炎致病菌的MIC值相比，该组患者的肺泡液药物浓度较高，说明，qd给药可增大Cmax与感染病原菌MIC的比值，增强抗耐药菌感染和杀菌能力，并且在24 h内可持续发挥药效，对于老年患者而言，是一种较合适的治疗方案。有研究表明，当NTM浓度在Cmax＞16 mg/L，Cmin＞4 mg/L时，具有潜在的诱导耳毒性或肾毒性的作用［11］。本组研究结果表明，A组患者的Cmin为(1.01 ±0.80) mg/L，Cmax为(26.72±4.96) mg/L，B组患者的Cmin为(0.63±0.78) mg/L，Cmax为(18.77±5.60) mg/L，实验室指标以及临床指证均未见耳、前庭神经或是肝肾功能的损害，出现的轻微不良反应为头晕和口麻，均不影响治疗。由于老年患者的肾功能呈现自然减退的趋势，因此，相比于前期报道的2.5 h半衰期而言，本研究中患者的消除半衰期为3.70 h，采用静脉滴注给药方式，可以将给药间隔延长，从而改善老年患者的用药安全。

综上所述，静脉滴注给药方式，给药间隔时间长，且不会增加副作用，更适用于临床上老年COPD患者的治疗。但本研究仅观察了患者7 d的情况，有必要进一步观察延长疗程的疗效和不良反应。

参考文献

1黄建军，游莉，赖倩.临床标本病原菌分布及耐药性分析.检验医学与临床，2012，9: 3050-3051，3054.

2Sode BF，Dahl M，Nordestgaard BG.Myocardial infarction and other comorbidities in patients wieh chronic obstructive pulmonary disease: a Danish Nationwide Study of 7.4 million individual.European Heart Journal，2011，32: 2365-2375.

3宋雪梅.硫酸奈替米星与阿米卡星治疗ICU中肺部感染的疗效比较探讨.中国医药导刊，2013，15: 309-310.

4薛雨松.沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病的临床效果分析.中国当代医药，2012，19: 58-59.

5邱超，程凤宽，任红，等.穴位注射配合刺络法治疗慢性阻塞性肺部疾病疗效观察.中国临床医生，2011，39: 55-57.

6杨英姿，高永香.注射用硫酸奈替米星与注射用头孢哌酮舒巴坦钠存配伍禁忌.中国实用护理杂志，2013，29: 64-65.

7候景玉.两种通气模式对慢性阻塞性肺部疾病合并呼吸衰竭周围循环和血气分析的影响.中国临床药理学杂志，2013，29: 172-174.

8黄利.注射用硫酸奈替米星致过敏性休克死亡1例.现代医药卫生，2013，29: 1598.

9杨慧玲，王秀宏.奈替米星与丁胺卡那治疗下呼吸道感染的药理观察与疗效评价.中国医药导报，2012，9: 84-85.

10汪俊，刘晓，兰艳丽.慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张病原菌分布及耐药性分析.中华临床医师杂志(电子版)，2013，134: 6093-6096.

11Samonis G，Karageorgopoulos DE，Maraki S.Stenotrophomonas maltophilia infections in a general hospital: patient characteristics，antimicrobial susceptibility，and treatment outcome.PloS one，2012，7: e37375.

Analysis for pharmacokinetics and therapeutic efficacy of netilmicin by means of intravenously guttae in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease

CHEN Kun*，XIAO Yinglin.*
Department of Pharmacy，Longhua District Central Hospital of Shenzhen City，Guangdong，Shenzhen 518110，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the distribution and pharmacokinetics of ) netilmicin (NTM) in lower respiratory tract of elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) by means of intravenously guttae administration (iv gtt)，and to analyze its therapeutic effect and adverse reactions.Methods The concentrations of NTM in bronchial secretions，pulmonary alveolus solution and serum were detected by fluorescence polarization immunoassay (FPIA)，using urea as diluted internal standard instead of pulmonary alveolus solution.Results The pharmacokinetic parameters in patents who received intravenously guttae with netilmicin 7.0mg/kg were as follows: the maximum concentration (Cmax) of NTM was (26.73±4.96) mg/L，elimination half life was 3.95h，the maximum concentration of NTM in pulmonary alveolus solution was (7.75±2.12) mg/L，which was equal to 30% of serum Cmax.However there was no correlation between the drug concentration in bronchial secretions and blood drug level.The drug concentration in pulmonary alveoli was higher than MIC value of common pathogen of pneumonia by means of intravenously guttae administration.The toxicities of nerve，liver and kidney were not found in all the patients after successive administration for 7 days.ConclusionThe intravenously guttae way is more suitable for the treatment of COPD in elderly patients，with longer dosing interval，without increasing side effects.

【Key words】intravenously guttae administration; netilmicin; pulmonary disease，obstructive; clinical effect; pharmacokinetic

(收稿日期:2014－10－09)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.008

【文章编号】1002－7386(2015) 08－1148－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 969.11