利奈唑胺致血小板减少症危险因素分析

梁 军



利奈唑胺致血小板减少症危险因素分析

梁 军

目的 分析利奈唑胺致血小板减少症的危险因素，以指导临床合理用药。方法 选取2011年7月—2014年10月我辖区3所三甲医院使用利奈唑胺的578例患者，根据有无合并血小板减少症(血小板计数<100×109/L)分为血小板减少症组和非血小板减少症组。根据HIS系统记录统计患者用药前一般资料(如性别、年龄、体重等)、基础疾病、利奈唑胺用药剂量、用药疗程、肝肾功能指标、联合用药情况等,对使用利奈唑胺治疗可引起血小板减少症的相关因素进行单因素分析和logistic回归分析。结果 用药前肌酐清除率、血小板计数、白蛋白水平、合并其他抗菌药、用药时间、用药前天冬氨酸转氨酶水平为利奈唑胺致血小板减少症的独立危险因素。结论 使用利奈唑胺时应注意综合患者临床情况，对肝肾功能异常、免疫功能低下者应密切观察血常规，同时减少联合用药。

利奈唑胺；血小板减少；危险因素

近年，随着抗生素耐药情况日渐严重，抗革兰阳性球菌药物日益受到关注。虽然万古霉素和替考拉宁被认为是治疗革兰阳性球菌感染的有效药物，但目前耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococcus faecium, VRE)和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant staphylococcus aureus, VRSA)的出现已限制了其进一步应用。且万古霉素具有肾毒性，因此临床使用要谨慎。利奈唑胺是人工合成的口恶唑烷酮类抗生素，国内外上市后，临床试验证实其抗菌谱广，而且安全有效。可用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各种感染，对耐甲氧苯青霉金黄色葡萄球菌、VRSA、VRE等感染效果明显。但研究发现，利奈唑胺可致血液学指标异常，尤其是血小板异常报道较多[1-2]。本研究主要探讨利奈唑胺致血小板减少症的危险因素，以指导临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年7月—2014年10月我辖区3所三甲医院使用利奈唑胺治疗的578例患者，均为住院患者，其中肺部感染335例，腹腔感染100例，颅内感染76例，皮肤软组织感染67例。资料由医院资料系统(HIS)系统获得。排除标准：患有血液病，如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等；风湿系统疾病；接受化疗者；急性重症胰腺炎者；治疗前曾服用抗血小板药物或伴有血小板异常者；用药时间<72 h。血小板计数<100×109/L定义为血小板减少症，根据有无合并血小板减少症，将578例患者分为血小板减少症组和非血小板减少症组，其中血小板减少症组为130例，非血小板减少症组为448例。

1.2 观察方法 根据HIS系统记录患者用药前一般资料(如性别、年龄、体重等)、基础疾病、利奈唑胺用药剂量、用药疗程、肝肾功能指标、联合用药情况等。

2 结果

2.1 单因素分析 本研究共纳入578例患者，其中130例(22.5%)发生血小板减少症。两组血小板计数、白蛋白、肌酐清除率、用药时间、是否合并其他抗菌药比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 logistic多因素分析 根据单因素分析结果，将用药前肌酐清除率<50 ml/min赋值为1，≥50 ml/min赋值为0；血小板计数<175×109/L赋值为1，≥175×109/L赋值为0；白蛋白正常赋值为1，异常赋值为0；合并其他抗菌药为赋值1，未合并赋值为0；用药时间>14 d赋值为1，≤14 d赋值为0；用药前天冬氨酸转氨酶>75 U/L赋值为1，≤75 U/L赋值为0，进行logistic多因素分析，结果显示，用药前肌酐清除率<50 ml/min、血小板计数<175×109/L、白蛋白水平、合并其他抗菌药、用药时间>14 d、用药前天冬氨酸转氨酶>75 U/L为合并血小板减少症的独立危险因素，见表2。

表1 利奈唑胺致血小板减少症单因素分析

表2 利奈唑胺致血小板减少症危险因素的多因素logistic回归分析

3 讨论

近年来，随着抗生素的广泛应用，细菌耐药趋势日趋明显，在医院感染的病例中，多重耐药的革兰阳性球菌感染明显增加。利奈唑胺常应用于万古霉素治疗无效的多重耐药革兰阳性球菌的感染，其主要机制为抑制30 S亚基和50 S核糖体的结合来抑制细菌蛋白质的合成。该药患者耐受性较好，其常见不良反应主要有胃肠道反应，总胆红素、尿素氮异常等，严重者可出现贫血、白细胞异常和血小板减少等，发生率1%～13%[3]。目前对于利奈唑胺相关血小板减少的机制尚未完全明确，有学者推测其可能由于骨髓抑制引起，亦可能与免疫介导反应有关[4]。本研究未对利奈唑胺所致的消化道反应进行观察，只对其致血小板减少症的危险因素进行分析，发现总体发生率为22.5%，在国内报道发生率为2.4%～31.3%[5]。同时，本组用药至发病时间为基本在用药时间段内，提示利奈唑胺使用期间应严密监测血小板情况。

有研究指出用药疗程与利奈唑胺致血小板减少密切相关,用药时间时超过14 d时，血小板减少症发生率为15.1%～29.5%[6-7]。本文logistic回归分析结果显示，用药超过14 d时，OR值达3.45，也证明以上观点。除利奈唑胺外，糖肽类抗菌药、头孢哌酮舒巴坦及氟康唑等也有可能引起血小板减少[8]。虽然本文未对联合用药品种分析，但数据显示如合并其他抗菌药物，血小板减少的危险性将会增加，提示临床医生应予警惕。

对于白蛋白水平是否能影响利奈唑胺致血小板减少，学术界尚有争议，有学者通过观察患者用药情况，得出使用利奈唑胺前后若曾使用人血白蛋白，则血小板发生率较低[1]；亦有部分研究指出，虽然单因素分析使用利奈唑胺前，血小板减少发生组与未发生组白蛋白水平有统计学差异，但回归分析未能证实其具体相关性[4]。本文观察结果显示，用药前白蛋白正常是利奈唑胺致血小板减少的保护因素，推测其与免疫介导机制有关。利奈唑胺的两种代谢产物需经肾脏排泄[9-14]，有研究指出，肾功能不全患者使用该药物后血药浓度较肾功能正常者升高，同时合并血小板减少的发生率上升[15-16]。本研究参照相关研究，以肌酐清除率为50 ml/min为界值，结果显示低于该水平，血小板减少的危险性增加。本研究天冬氨酸转氨酶分析结果也表明，当其>75 U/L时，OR值为2.99，患者更易合并血小板减少症，与相关报道一致[17-19],提示我们对于肝肾功能不全者，在使用利奈唑胺，应密切观察血常规，预防出血。虽然本研究对利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素进行筛选，但年龄因素未显示与其有关，这与一些报道有差异[3]，究其原因可能与本文样本选取的年龄层一致有关。同时利奈唑胺引起的血小板减少结局本文也未纳入分析，对其是否需要治疗及如何治疗也需要我们进一步的研究结果证实。

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100071 北京，北京军区联勤部药品仪器检验所生物检测室

R558.2

A

2095-140X(2015)06-0073-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.019

2015-03-01 修回时间:2015-03-25)